药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍 (1)2.背景 (2)3.分析方法开发 (3)4.分析程序内容 (3)A.原则/范围 (4)B.仪器/设备 (4)C.操作参数 (4)D.试剂/标准 (4)E.样品制备 (4)F. .................................................................................................................... 标准对照品溶液的制备 (5)G.步骤 (5)H.系统适应性 (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材 (6)6 分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法 (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法 (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究 (10)1.另一种分析方法 (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA 方法验证 (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。

它不会创造或赋予或任何人的任何权利，不约束FDA 或公众。

您可以使用另一种方法，如果该方法符合适用的法律和法规的要求。

如果你想讨论一个替代方法，请与FDA 工作人员负责实施本指南。

如果你不能确定适当的FDA 工作人员，请拨打本指南的标题页上所列的电话号码。

介绍：该修订指南草案将取代行业2000 年的指导分析方法和方法验证草案，并最终确定后，也将取代1987 年美国FDA 行业指南《提交的样品和分析数据的方法验证》。

该草案提供了有关申请人如何提交分析程序和方法验证数据来支持说明原料药和制剂具有强度、质量、纯度和效用的文件。

它会帮你收集信息和现有数据来支持你的分析方法。

该指导原则适用于原料药和制剂产品涵盖新药申请（NDA），简化新药申请（仿制药），生物制品许可申请（BLA），以及这些申请的补充申请。

在这个修订草案指导原则也适用于原料药和制剂产品涵盖二类药物主文件（DMFs）。

该修订指南草案补充了国际协调会议（ICH）Q2（R1）指导原则《分析程序的验证：开发和验证的分析方法Q2（R1）和方法的文本。

该修订指南草案不涉及研究性新药申请（IND）方法验证，但研究者在准备研究性新药申请时应考虑该指导原则中的建议。

研究性新药申请需要在研究的每个阶段有足够的信息，以确保正确鉴别性，质量，纯度，强度和/或效力。

对分析方法和方法验证的信息量将随研究中不同阶段而变化。

有关分析程序和需提交的阶段方法验证资料方面的指导意见的研究中，申请者可以参考FDA 的指导原则《Ⅰ期研究药物的IND 的内容和格式，包括性状、疗效和生物技术衍生产品》。

一般考虑在第三阶段的研究进行之前，分析方法和分析方法验证（例如，生物测定）是在FDA 行业指导原则《人类药物和生物制剂、化学、制造、控制信息会议》。

该修订指南草案不涉及生物和免疫化学检测的表征和许多原料药和制剂产品质量控制的具体方法验证的建议。

例如，一些基于动物模型的生物测定，并且免疫原性评估或其它免疫测定具有独特的特征，应开发和验证过程中予以考虑。

此外，需要对现有的分析方法再验证时可能需要在制造过程中产品的生命周期的变化予以考虑。

有关适当的验证方法的分析程序或者提交本指南中未提及的信息的问题，您应该向用FDA 产品质量评审人员咨询。

如果您选择了与本指导草案中不同的方式，我们建议您在提交申请前与相应的FDA 产品质量评审人员讨论。

FDA 的指南文件，包括本指导原则，不具有法律强制性的责任。

相反，指南描述的是FDA 对某个主题目前的想法，并应仅作为建议，除非有明确的法律或法规要求的引用。

使用“应该”这个词在FDA 指南意味着什么建议或推荐，但不是必需的。

II.BACKGROUND 背景每个NDA 和ANDA 都必需包括必要的分析程序，以确保原料药和制剂的鉴别，强度，质量，纯度和效果.每个BLA 必须包括完整的制造方法描述，包括能够确保产品身份、质量、安全、纯度和有效的分析程序。

数据必须能够用于建立满足精度和可靠性标准的分析方法并适合与拟定目的.对于BLAs 及补充补充，分析方法和方法验证是许可证申请或补充申请必须提交的一部分，并通过美国FDA质量评审小组进行评估。

分析方法和验证资料应当按照ICH M2 eCTD 的相应部分提交。

当一个分析程序作为NDA，ANDA 或者BLA 的一部分被批准时，它就变成了FDA 获批药品的获批分析程序。

这个分析程序可能源于FDA 认可来源（如源于USP/NF 的药店程序）或者是一个提交的已被认定通过美国FDA 可以接受的经验证的程序。

应用一个分析方法到不同的产品，需要考虑对新产品进行适当的验证研究。

III.ANALYTICAL METHODS DEVELOPMENT 分析方法开发分析方法的开发是为了一个定义药物原料药与制剂产品特性的检测标准。

新方法开发初期，应当基于分析项目与方法适用范围选择检测仪器和检测方法。

该方法可在开发过程中进行专属性，线性，检测限（LOD）和定量限（LOQ），范围，精度和准确度的评估。

在方法开发过程的早期阶段，方法的稳定性应进行评估，因为这个特性可以帮助您确定哪一种方法您将提交审批。

在发展的早期阶段分析程序最初开发基于基本方法和以往的经验机理认识的结合。

早期程序的实验数据可用于指导进一步发展。

你应该在方法验证部分中提交支持该方法的有效性的发展数据。

要充分认识在变化在分析过程方法参数的影响，你应该采取的方法的稳定性研究（例如，实验方法参数设计）的系统方法。

你应该从风险评估开始，并跟进多因素实验。

这些方法能让你了解到方法性能参数因子的影响。

检测方法的性能评价贯穿了样品生产的整个过程。

在研究专属性过程中获得的知识可以帮助你评估方法的性能。

IV.CONTENT OF ANALYTICAL PROCEDURES 分析程序内容你应该说明分析过程中足够的细节，让主管分析师重现的必要条件，并提出验收标准范围内得到结果。

您还应该说明需要特别注意的分析程序问题。

如果所参考的分析方法未经过修改超出了已发布方法的允许，需引用FDA 认可的来源（如：USP / NF，分析师协会（AOAC）国际）。

你应提供详细的从其他出版来源的程序。

以下是重要的信息，你应该包括一个分析程序的列表：A.原则/范围分析测试/技术（分离，检测等）的基本原理的说明;目标分析物和样品（S）型（如，药物，药品，生物体液等杂质或化合物）。

B.仪器/设备所有需要的合格的设备和部件（例如，仪器类型，检测器，柱子类型，尺寸，过滤器类型等）。

C.操作参数合格的最佳设置和范围（可予以调整）对分析至关重要（比如，流速，组件的温度，运行时间，顶空进样器、检测器的设置）。

如果适用实验配置和集成参数的绘图也可以使用。

D.试剂/标准以下应列出：•化学的等级（例如，USP / NF，美国化学学会，高效液相色谱级，或气相色谱级）。

•来源（例如，参照美国药典标准或合格的内部参考材料）。

•状态（例如，干燥，未干燥等）及浓度。

•标准纯度（纯度校正因子）。

•存储控制。

•安全使用说明书（按目前的安全数据）。

•验证或可用的保质期。

生物试剂，如单克隆抗体，多克隆抗体，或细胞，资格审查程序中队新的批次有一定的资格限制。

E.样品制备样品制备过程（例如，萃取法，稀释或浓缩，混合超声脱盐过程，振摇或超声处理的时间等）单方和复方检测时的溶解浓度（如，微克/毫升或毫克/毫升），以及溶液储存的稳定性信息。

F.标准对照品溶液的制备所有标准对照品溶液的配制方法和储存条件，包括校准标准，内部标准，系统适用性标准等。

G.程序一步一步的描述分析方法（例如，平衡时间，空白对照，安慰剂，样本，控制，灵敏度溶液（杂质的方法）和样品分析的系统适用性），以及工作范围的调整。

H.系统适用性确证试验（次）的程序和参数，以确保系统（分析设备，电子及操作）将作为一个系统在使用的时候正常工作。

适用于标准和控制，如峰拖尾，精密度和分离度。

对于色谱系统的系统适用性，是指在色谱方法的验证和USP通则<621>色谱评审指导。

I.计算用于基于标签要求和测试（例如，检测，指定和非指定杂质和相对影响因子）的积分方法和有代表性的计算公式进行数据分析（标准品，质控，样品）。

这包括用于数据分析的数学转换或公式的描述，以及使用一个科学的校正因子。

J.数据报告一个演示数字数据是与仪器的功能和验收标准是一致的。

该方法应说明什么格式来与所需显著数字的具体数量报告结果（例如，百分比标签要求，重量/体重，重量/体积等）。

在美国测试和材料协会（ASTM）E29描述了使用显著位数的测试数据，以确定是否符合规范的标准做法。

对于色谱方法，你应该包括保留时间（RT）识别与参考标准比较的基础上，相对保留时间（RRTS）（已知和未知杂质）可接受的范围和样本结果报告标准。

V.参考标准和教材一级和二级参考标准和材料的定义，并讨论以下ICH指导原则：Q6A规格：新原料药和新制剂的测试程序和验收标准：化学原料（ICH Q6A ），Q6B规格：生物技术/生物制品的测试程序和验收标准，活性药物成分和Q7优良制造规范指南。

对于所有的标准，应该确保适用性。

原料药的标准建立中验证专属性的鉴别试验尤为关键，要严格按照存储，使用条件的参考标准操作，以避免增加杂质导致分析处理不准确。

对于生物制品，应当包括支持您打算在以后的年度报告参考的参考标准资格和材料的信息。

支持参考标准和材料包括鉴定试验方案，报告和分析证书（如果可以，应包括协议和相关的已知杂质的信息）。

参考标准通常可以从美国专利获得，也可以通过欧洲药典，日本药典，世界卫生组织，或标准和技术研究所提供。

我们可以从美国药品与生物制品中心找到关于生物制品的参考标准。

对于在美国销售的生物制品，在上市之前必须参考美国药品与生物制品中心的标准。

其他来源的参考资料，必须以ICH Q6A常规与非常规测试结果为参考。

你应该考虑正交方法，进一步的测试可以包括材料的属性来确定其适应性（例如，更广泛的结构同一性和纯度和杂质的正交技术，生物活性）。

对于生物参考标准和材料，我们建议您遵循两个层次的方法检验的新参考标准，可以帮助防止不稳定的质量属性，并提供长期的链接，临床试验材料。

一个两层的方法涉及用一个基本参考标准与每个新的工作参照标准进行比较，因此它是临床试验材料和当前的制造工艺的链接。

VI.分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品，和药物主文件A.非药典分析方法分析方法验证是论证某一分析方法适用于其预期目的的过程。