GnRHa治疗安全性
GnRHa治疗安全性 肥胖症 卵巢囊肿，多囊卵巢 代谢综合征 生殖生育能力
儿童和青少年GnRHa治疗有效性和安全性 （长期随访研究）


The efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in childhood and adolescence: a single center, long-term follow-up study. Division of Endocrinology, Athens University Medical School, Aghia Sophia Children's Hospital, 11527 Athens, Greece. Girls treated in childhood with GnRHa have normal BMI, BMD, body composition, and ovarian function in early adulthood. FH is not increased in girls with ICPP in whom GnRHa was initiated at about 8 yr. There is no evidence that GnRHa treatment predisposes to polycystic ovary syndrome or menstrual irregularities.
结论 GnRHa治疗者BMD、BMI及成年早期卵巢功能正常 8岁左右开始治疗的ICPP儿童 成年身高无明显改善 没有证据显示GnRHa有增加多囊卵巢综合症及月经紊乱 倾向
20-40年随访研究
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Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Aug 29. doi: 10.1111/cen.12319. [Epub ahead of print] Treated and untreated women with idiopathic precocious puberty: long-term follow-up and reproductive outcome between the third and fifth decades. Lazar L1, Meyerovitch J, de Vries L, Phillip M, Lebenthal Y. Author information 1The Jesse Z and Sara Lea Shafer Institute for Endocrinology and Diabetes, National Center for Childhood Diabetes, Schneider Children's Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel; Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel. Abstract CONTEXT: Central precocious puberty (CPP), treated or untreated, may have implications in adulthood. OBJECTIVE: To assess the reproductive outcome and social adjustment of former CPP women between the 3rd and 5th decades of life.
J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):109-17.


92例 A 组 ICPP 47 例（33 GnRHa， 14 未治疗 ） B组 GHD 24 （15 GH+GnRHa; 9 GH C组 ISS 21 （ 7 GH+GnRHa; 7 GnRHa ； 7 未 治）
GnRHa对线性生长的影响 ----生长速率减慢

GnRHa虽能有效地抑制性腺轴，延长生长年限， 改善预测身高或终身高，接近甚或超过靶身高，
但部分患者出现明显的生长减缓，以致不能显著
改善终身高，甚至低于开始治疗的预测身高。
生长速度减慢的原因

尚不十分清楚，可能是GnRHa干扰和抑制了生长 轴和性腺轴的调控 如：促生长轴的改变 性激素和生长激素的协同作用 生长板局部的改变 GnRHa对生长因子受体后通路的直接影响
13% 发展为性早熟 无预测因素
J Pediatr. 2010 Mar;156(3):466-71.
肾上腺功能早现

女孩较男孩多见，多见于6-8岁
特征：油性皮肤/痤疮，阴毛，腋毛， 生长速率及骨龄正常或轻度超前 男孩应与CPP 鉴别：无睾丸增大 女孩可能是多囊卵巢综合症的早期表现

单纯性阴毛早现
GnRHa联合GH治疗中枢性性早熟

应用GnRHa后，年生长速度<4cm/年
骨龄预测身高<150(女），PAH<THt 应用GnRHa后，预测身高无明显改善 就诊时间较晚，尤其是已有初潮、BA>11.5岁， 生长潜能明显受损者

GH治疗剂量：0.15-0.2U/kg.d
GnRH治疗其他效应

参考标准 遗传身高 生长趋势 生长潜能 体型
性早熟 （Precocious puberty）

女孩在8岁前、男孩在9岁前呈现第二性征 是一种生长发育异常，表现为青春期特征提前出现 近年发病率明显增高 女：男= 10
性早熟的分类

GnRH依赖性早熟，又称中枢性或真性性早熟 非GnRH依赖性早熟，又称外周性或假性性早熟 不完全性（部分性）性早熟 乳房早发育 肾上腺功能早现 阴毛早现 单纯性初潮


诊断及治疗经过
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特发性中枢性性早熟 治疗 GnRHa 100ug/kg，28-30天一次，持续 3次 3针后即治疗2个半月复查简易LHRH试验 基础 LH 0.7U/L，60分钟 LH 1.68 U/L。 常规60-80ug/kg，维持治疗3年，骨龄 ，生 长发育正常基本正常。
病例二
垂体MRI评估指证

确诊为中枢性性早熟 男性（必选） 女性（治疗者）
ICPP治疗目的

改善最终身高 控制或减缓第二性征成熟程度和速度，预防初潮
早现，缓解患儿及家长的心理
GnRHa治疗机制

天然的GnRH降解部位在第6位的甘氨酸 GnRHa是用另一氨基酸人工置换甘氨酸 曲普瑞林---- D-色氨酸
青春启动年龄呈下降趋势
月经初潮年龄呈下降趋势
女孩乳房B2期年龄
女孩月经初潮年龄
男孩睾丸增高年龄
哥本哈根地区 正常儿童青春发育 15年比较
青春发育期注意事项


启动年龄 启动时身高 启动时骨龄 进展速度（持续时间） 生长加速期生长速率 遗传身高、预测身高 青春期身高平均增加：女 25cm，男28cm

开始治疗年龄越小，成年身高改善越明显 GnRHa长期治疗对生殖功能无影响 达最终身高时骨密度正常 停药后12个月出现初潮或遗精 乳房发育约在停药后2年内达B5 生育功能正常 对BMI无影响 不良反应少，程度较轻，有荨麻疹、关节痛、关 节肿胀及高泌乳素血症的报道。
GnRHa新制剂及用药方式
亮丙瑞林---- D-亮氨酸

半衰期延长，GnRH受体降调节


LH、FSH短暂增高后分泌下降
性腺发育停止，性激素下降
GnRHa应用指证

生长潜能明显受损但尚有剩余
BA>CA 2岁以上，BA 女≤11.5岁，男≤12.5岁， 预测成年身高：女< 150cm,男<160cm；< THt -2SD. 性发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长>1

每3个月一次亮丙瑞林，剂量为11.25mg
每9-12周一次戈舍瑞林，剂量为10.8mg Hisrelin植入，1年1次。
病例一

女孩，2岁1个月，2012年8月就诊 乳房肿大半年，无阴道出血，否认使用特殊 药物及食物病史。 Ht 96.5cm，Wt 15kg，匀称，皮肤无色素咖 啡斑，乳房B3，无明显色素沉着，外阴P1 BA 5岁，盆腔超声及垂体MRI未见异常 LHRH激发试验：50ug达必佳 ，皮下注射 LH基础 8.9U/L，峰值 60.1 U/L， LH/FSH>1
CPP的发病机制

具体发病机制不明 抑制通路被扰乱，下丘脑-垂体-性腺轴提前启动 某些神经内分泌因子导致抑制性与兴奋性调节平衡失衡
中枢器质病变、兴奋性氨基酸、Leptin等可促发GnRH脉
冲分泌 环境中激素样化学物质可能影响青春发育进程 GPR54及其配体kisspeptin对性腺轴的启动起重要作用
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侯 女9岁，乳房肿大2年，月经2次 Ht 137.5cm，Wt 41.5kg ；BA 12岁 诊断ICPP 常规治疗 3.75mg，28天一次，连用3次 简易LH 基础 1.47U/L，峰值 2.12U/L 60-80 ug/kg 维持治疗2年，BA12+岁，身高 145cm， 经过顺利。
性早熟发病趋势
单纯乳房早发育


单纯乳房发育：6月~3岁，可达B3
生长速率、骨龄正常
可自发性消退
是一种对雌激素增加的正常反应，可能与CPP 难于鉴别，约15%可进展为CPP E2较低，LHRH激发试验呈青春前期反应

单纯乳房发育转归