Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞【摘要】 Hedgehog(Hh)信号传导通路因为在胚胎中引导胚胎图案形成中扮演中
心角色而为人们熟知，但是近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和Wnt通路。

尤其是干细胞的自我更新和维持依赖于 Hh 通路活性。

随着对Hh信号通路和肿瘤干细胞的深入研究，近年来已发现某些肿瘤与某种基因突变的高频率有关，而这种突变恰恰激活了Hh信号途径中的转译反应，导致肿瘤干细胞的无限增殖。

本文聚焦于Hh信号传导通路，并就该通路激活与肿瘤干细胞异常分化，导致肿瘤发生发展做一系统综述。

【关键词】 hedgehog;the tumor stem cell;patched;Smoothened;gli
Hedgehog信号传导通路和肿瘤干细胞从来就不是陌生的观念，1980年发现果蝇的Hedgehog(Hh)的基因以来，已知该基因编码一种高度保存的分泌型糖蛋白，对于调节果
蝇胚胎发育中细胞定向分化有重要作用。

癌症干细胞的概念几乎可以追溯到在造血系
统内体细胞干细胞的发现，并且在实验上稳定地建立了急性骨髓源性白血病 (AML)细
胞株的时候。

近十年来，遗传学和肿瘤学汇合聚焦于证明细胞外信号传导畸变调节导
致肿瘤形成的假说，而同时，肿瘤生物学家认为肿瘤的出现和生长是由于少数的癌症
干细胞形成的结果，癌症干细胞培养成功证实了癌症干细胞是癌症起源的细胞［2～4］。

最近的研究结果表明，Hh信号传导通路的过度活化至少是癌症干细胞形成与无限增殖
的元凶之一。

1 Hedgehog信号通路
Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。

哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。

Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域
(Hh-N)及羧基端结构域(Hh-C)，其中Hh-N 有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。

Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成
Hh-N及Hh-C两部分，其中Hh-C共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N的羧基端，随后在酰基转移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化。

Hh蛋白只有通过这些翻译后的修饰过程才能获得完全功能［5～7］。

Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制［8，9］。

受体Ptc由肿瘤抑制基因Patched 编码，是由12个跨膜区的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hh信号起负调控作用。

受体Smo由原癌基因Smothened编码，与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链构成，N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区氨基酸序列高度保守，C 末端的丝氨酸与苏氨酸残基为磷酸化部位，蛋白激酶催化时结合磷酸基团。

该蛋白家族成员只有当维持全长时才有转录启动子的功能，启动下游靶基因的转录；当羧基端被蛋白酶
体水解后，就形成转录抑制子，抑制下游靶基因的转录［10］。

Smo是Hh信号传递所必须的受体。

在无Hh、Ptc的情况下，激活Smo 可导致Hh 靶基因的活化；基因Smo突变时，可出现与Hh 基因突变相同的表征。

目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci／Gli、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(SuFu)、类运动蛋白Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。

其中Ci／Gli、Fu起正调控作用，Cos 2、PKA起负调控作用［11，12］。

Gli蛋白家族成员是较大的多功能的转录因子，属于C2 H2型锌指结构蛋白。

在正常情况下，Ptc抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路，这时下游的Gli蛋白在蛋白酶体 (Proteasome)内被截断，并以羧基端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转录。

当Ptc和Hh结合以后，解除对Smo的抑制作用，促使Gli蛋白与PKA 及一些未知因子与微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录。

Hh-Gli通路可以诱导Ptc的转录，形
成负反馈的调控环。

当Ptc发生突变或缺失时、或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，致使Hh信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录［13］，见图1。

如图1所示在正常时，Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。

Hh结合Ptch后释放Smo来阻断Ptch蛋白的功能，并通过潜伏的Gli 家属转译因子激活转译靶分子(图1a)。

Gli蛋白可以通过与Su(fu)蛋白的抑制物的结合来调节。

2 肿瘤干细胞
1994年Lapidot等首次通过特异细胞表面标志分离出了人急性粒细胞白血病干细
胞(1eukemic stem cells，LSC)，发现只有LSC才具有不断自我更新维持其恶性显型的作用，证明了肿瘤干细胞的客观存在。

的确，无数的研究业已证明肿瘤干细胞(cancer stem cells)是肿瘤中有一小部分具有干细胞性质的细胞群体。

它是肿瘤形成的来源，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。

这个设想很好地解释了肿瘤的异质性，即肿瘤干细。