图1-1 细菌间的相互作用使霍乱弧菌的细胞形态发生改变 1、正常的霍乱弧菌 2、受球菌作用后的霍乱弧菌
微生物产生拮抗作用的可能原因
1、营养物质被消耗。 2、培养基的理化性质被改变。 3、微生物产生的酶的作用。 4、产生毒物或抗生素。 5、空间的争夺。
抗生素时代的开创
——青霉素发现的前后（1916~1940年）
链霉菌 链霉菌
链霉菌 链霉菌 链霉菌 链霉菌 链霉菌
1954 1955
1955 1956 1956 1956 1956
同红霉素 革兰氏阳性细菌
革兰氏阳性细菌及结核杆菌 白念珠菌等 革兰氏阳性细菌 癌及革兰氏阳性细菌 革兰氏阳性细菌及结核杆菌
口服 口服、注射
口服 口服、注射 口服 注射 注射
卡那霉素
利福霉素
第一章
绪 论
第一节 微生物药物的定义和组成 以及微生物药学的研究内容
抗生素的定义（Waksman ， 1942）
“抗生素是微生物在其代谢过程
中所产生的、具有抑制它种微生 物生长及活动甚至杀灭它种微生 物性能的化学物质。” /lndx/
抗生素的一般定义

药物的归类——根据来源
天然药物（产物） 化学合成药物

广义的天然药物强调“来源于各种生物体 的化合物”，可以是初级代谢产物也可以 是次级代谢产物； 而化学合成药物一般是指通过化学方法合 成的小分子化合物。

天然药物的种类





生物制品 生化药物 抗生素 微生物药物 植物药物 中草药 基因工程药物 生物技术药物等
链霉菌
链霉菌
1958
1959
革兰氏阳性细菌及结核杆菌
革兰氏阳性细菌及结核杆菌
注射
口服、注射
其他抗生素的发展

抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素C、博莱 霉素； 抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁； 农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉 素; 抗病毒抗生素 阿糖腺苷、偏端霉素A等都 是目前具有应用价值的天然抗生素。
1912年，从某种真菌中分离得到曲酸 1913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸 1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素 1927年，报道紫色杆菌素 1929年，报道青霉素（但不受重视） 1931年，发现橘霉素 1936年，枝霉粘毒素 1939年，Dubos发现短杆菌素
抗生素时代的开创
——青霉素的发现

青霉素的发现
——Flory and Chain具体选择 青霉素研究的原因

第一，Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌 作用，他用纯度不到5%的粗品进行小鼠实验，取 得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡 萄球菌相对来说已经没有作用。 第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为 生物化学家的Chain来说具有挑战性，他希望在青 霉素提纯过程中有所创新。
“抗生素”是在低微浓度下有选择地
抑制或影响它种生物机能的、是在微 生物生命过程中产生的具有生物活性 的次级代谢产物及其衍生物。”
抗生素与抗菌药物的区别

完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮 类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类 抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素 的范畴。 而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生 物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合 成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种， 以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全 用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰 胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。

青霉素的发现
——Florey and Chain的作用

Florey是使青霉素重见天日的中心人物，他早期 邀请Chain研究Fleming发现的具有抗菌作用的溶 菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量 文献。 他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个： 一是他们的研究兴趣（这是主要的）； 二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对 医药又有一定的用途，容易获得资助。
产生菌 年份 能被抑制的主要病原体 临床给药方法
青霉菌 青霉菌 短杆菌 链霉菌 链霉菌 多粘杆菌
1929 1939 1939 1944 1947 1947
革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌 发癣菌及表皮癣菌 革兰氏阳性球菌
注射、口服及外用 口服、外用 外用
革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌 注射、外用 同上、立克次氏体及部分病毒 革兰氏阴性细菌 口服、外用 注射、外用

初级代谢产物与次级代谢产物 作为药物的差别

第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的 两个代谢系统； 第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特 性有着很大的区别，后者为小分子物质， 其分子量小于3000，且化学结构多样性；

初级代谢产物与次级代谢产物 作为药物的差别

第三，次级代谢物对产生它的微生物的作 用不明显或没有作用； 第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也 有药理活性作用，但一般往往没有确定的 作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物， 而次级代谢物具有确切的作用靶点和明物 作为药物的差别

微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产 物都属于微生物制药的范畴，但由于前者 大多可以从动物脏器中获得，因此，也常 常被作为生化药物进行描述）。
药物的归类——根据功能
预防药 治疗药 诊断药 保健药 有些药物同时具有预防、治疗和保健康复 的作用。

同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以 被归纳在不同的范畴。
微生物药学研究的内容

微生物药学是药学的一个分支，它与生化 药学一起构成微生物与生化药学二级学科。 微生物药学的研究内容包括：微生物药物 生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、 作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌 种选育及寻找新微生物药物的方法和途径 等。

开创抗生素时代的渊源

1885年，Babes用固体培养基及液体培养基 试验出一种微生物可以产生一种物质来阻 止另一种微生物的生长。 1887年，Garre记述了用明胶培养基检测拮 抗性细菌的方法。 1889年，Bouchard注意到铜绿假单胞菌有 拮抗其他细菌的能力。


1894年，Мечииков 研究了微生 物间的拮抗作用并指出：


抗生素的发展——
历年上市的新抗生素数量
年代 1940～ 1950 1960s 1970s 1980s 1990s 2001后 合计
产品总数
47
56
52
30
26
6
217
修饰品数
5
28
46
27
25
6
137
抗生素的发展——
2001年以来上市的新抗生素 (6种)
抗生素名称 (英文名) 商品名 开发单位 Aventis 首先 上市 备注 泰利霉素 (telithromyci Ketek n) 法国 酮内酯(由红霉素修饰) (2001)
Merck & Co. 藤泽药品 美国 脂肽(由Pneumocandin (2001) B0修饰)
卡帕芬净 Cancidas (caspofungin)
米卡芬净 (micafungin)
金霉素 新霉素
制霉菌素 土霉素
链霉菌 链霉菌
链霉菌 链霉菌
1948 1949
1950 1950
革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏 口服、注射 体及部分病毒和原虫 革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌 局部
白念珠菌、酵母菌、阿米巴 同金霉素 口服、局部 口服、注射
粘菌素
四环素 曲古霉素 红霉素 碳霉素 抗癌霉素
抗生素时代的开创
——实现青霉素工业化生产的主要贡献 1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。
2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取 得了成功。 3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很 大的提高。
抗生素发展的黄金时代


这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发 展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方 面的贡献： 一是研究系统化——进行了有目的、有计划的科 学研究，并且所使用的方法也十分严谨；
细菌
链霉菌 链霉菌 链霉菌 链霉菌 链霉菌
1950
1952 1952 1952 1952 1953
革兰氏阴性细菌
同金霉素 白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏 体及部分病毒 同上 吉田氏肉瘤细胞
口服、注射
口服、注射 口服、局部 口服 口服 注射
竹桃霉素 新生霉素
环丝氨酸 两性霉素B 万古霉素 丝裂霉素 巴龙霉素
二是生产方法工业化——建立了大规模的抗生素 制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的 作用和疗效；


三是传染病治疗方式的改变——推广了化学治疗 的范围并开辟了新的用途。
链霉素发现者Worksman
表1-1
抗生素 名称 青霉素 灰黄霉素 短杆菌素 链霉素 氯霉素 多粘菌素
早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种
比阿培南 (biapenem)
厄他培南 (ertapenem)
Omegacin
Invanz Dapcin
WyethLaderly
Merck & Co.
日本 碳青霉烯(硫霉素衍生物) (2002)
美国 碳青霉烯(硫霉素衍生物) (2002)
达托霉素 (daptomycin)
Cubist 美国 酯肽(由A-21978C修饰) Pharmac. (2003)
第二节 从抗生素到微生物药物 的发展概况
开创抗生素时代的渊源

1876年，发现“Tyndall现象”的物理学家 Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细 菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的 作用是妨碍细菌吸收氧气; 1877年，Pasteur和Jonbert发现空气中某 些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们 的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注 意到细菌间的拮抗作用。