细胞凋亡与免疫细胞凋亡（apoptosis），又称程序性细胞死亡(PCD)，指的是细胞将自身裂解为许多膜包小泡的一种精确调节的细胞死亡过程，是目前生物界最热门的话题之一。

细胞凋亡之所以引起学者们的广泛关注，在于它在保证许多生物的健康生存上起到了十分关键的作用。

它在生物的发育过程中塑造了神经系统，并且保证了免疫系统行使正常功能。

细胞凋亡是免疫应答和免疫调控的重要形式之一，免疫细胞的增殖与分化过程是与免疫细胞的正常死亡相统一的，免疫应答的效应过程也是与靶细胞的死亡相伴随的。

细胞凋亡的研究也是免疫学的重要课题。

1.概念1972年，Kerr首先提出细胞凋亡是不同于坏死的一个主动的自我破坏过程。

1980年，Wyllie等在糖皮质激素诱导胸腺T细胞死亡的过程中，观察到一系列形态学和生物化学的变化，与常规坏死不同，认为这是细胞内基因调控发生的有序的死亡过程，并提出了细胞程序性死亡（PCD）的概念。

作为生命过程中同一个过程的两个方面，凋亡和增生同样不可缺少，二者是辨证统一的。

对免疫学来说，细胞凋亡有特殊的意义。

免疫系统识别外来异物和自身组织的形成，必须依靠对自身起反应的淋巴细胞的删除，而这种删除主要是通过细胞凋亡来完成的。

淋巴细胞对靶细胞的杀伤过程部分也是通过靶细胞凋亡来实现的。

细胞凋亡如果出现紊乱，机体可能出现严重的病理状态，如肿瘤、白血病、自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等）、免疫缺陷等。

以下对细胞凋亡的基本机制、信号传导、分子事件及疾病治疗等方面的研究成果综述如下。

（1）基本机制多细胞动物体内的细胞具有一套相似的酶系统，激活后可以启动细胞凋亡。

线虫Caenorhabditis elegans是研究细胞死亡机制的一种很好的生物模型。

C.elegans 的三种基因产物：CED-3，CED-4和CED-9对凋亡而言是十分重要的，CED-3和CED-4促使凋亡，CED-9抑制凋亡。

CED-3是一种caspase,即一种半胱氨酸蛋白酶，它在天门冬氨酸存在的部位之后切断蛋白。

CED-3是一种酶原，通过自身切割而活化。

CED-4与CED-3结合并激活CED-3，CED-9与CED-4结合从而阻断CED-4激活CED-3。

通常，CED-9与CED-4和CED-3形成复合物是CED-3保持无活性状态。

当引起细胞凋亡的刺激发生时，CED-9会分解从而活化CED-3，继而导致细胞死亡。

脊椎动物已进化出一整套基因族，类似于C.elegans的死亡基因。

哺乳动物的caspase类似于CED-3。

Apaf-1是目前唯一已知的哺乳动物体内CED-4类似物。

哺乳动物Bcl-2基因族产物与CED-9有关，但包括两个蛋白亚群，一个亚群抑制凋亡，一个亚群促进凋亡。

（2）死亡受体直接介导凋亡机制从细胞生存环境发出的生存信号和内部感受器对细胞完整性的感知使细胞的凋亡机制随时处于戒备状态。

一旦细胞失去与外界的联系或内部发生难以修复的损伤则启动凋亡。

细胞同时受到加快分裂周期和减慢分裂周期的信号时，也会促发凋亡。

哺乳动物已经进化出一套机制使生物体能自主性的指导其个体细胞自我毁灭。

这类有益的凋亡对免疫系统尤为重要。

死亡受体——细胞表面传导由特定“死亡配体”引起的凋亡信号的受体——在这类凋亡中发挥了核心作用。

这些受体可以在与配体结合的数秒内激活死亡caspase，并在数小时内引起细胞凋亡。

3. 细胞凋亡的信号传导途径近年的工作表明，在不同的系统中，许多信号传导调节了细胞的死亡过程，他们包括:细胞浆中的Ca2+浓度上升、cAMP累积、蛋白酶C的激活、酪氨酸蛋白激酶的活化和神经酰氨的产生。

这些充分说明，细胞凋亡是一个调节性很强的过程，象细胞的增殖和分化一样，它也是由激素和受体介导的。

Ca2+的调节或流人（influx）激活了细胞内的核酸内切酶，在胸腺和免疫细胞中引起细胞凋亡。

有实验表明Ca2+浓度的高低调节了细胞凋亡。

胞外或胞内Ca2+螯合剂、通道阻塞剂和钙调蛋白拮抗剂能够延迟或阻止细胞凋亡。

刺激腺苷酸环化酶或引起cAMP上升的试剂使胸腺细胞和淋巴细胞凋亡。

关于依赖cAMP的蛋白激酶和磷酸酶的影响还不很清楚，转录因子能够介导cAMP的效应；cAMP 通过磷酸化抑制成纤维细胞的Ras通路。

生理活性因子能抑制细胞凋亡，都是通过酪氨酸蛋白激酶活性（PTKs）的受体来介导的。

和其它的一些信号分子一样，PTKs调节凋亡过程也有两面性，B细胞的凋亡可以是由电离辐射刺激的PTK活性所引起。

T细胞表面抗原CD4或CD8所启动的T 细胞受体介导的凋亡过程也是由同一机制所引起。

神经酰氨（ceramide）是一种新型的第二信使。

它激活胞质内的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶（CAPP），CAPP参与了对凋亡的调节。

信号传导十分复杂，增殖、分化和凋亡是一个紧密连接的整体，有时是同一分子机制在起作用。

可以认为细胞凋亡是由不均衡的信号传导引起的。

4. 细胞凋亡与疾病治疗细胞的稳态平衡，是细胞生与死的总体平衡。

一旦失衡则造成细胞的堆积或丢失，细胞凋亡受阻或增加，都有可能导致疾病。

(1) 与凋亡受阻相关的紊乱、的紊乱与凋亡受阻相关的紊乱可导致包括肿瘤、自身免疫缺陷性疾病如系统性红斑狼疮，以及病毒感染性疾病如腺病毒的感染。

与细胞过量死亡相关的紊乱可导致病毒诱发的淋巴死亡如AIDS。

还可导致神经变性紊乱因而导致一些神经性疾病如肌萎缩性侧索硬化病以及一些由血细胞紊乱导致的疾病。

(2) 细胞死亡的调节——治疗前景既然这些疾病是由于凋亡失控的结果，要治疗这些疾病就必须把它们反调过来使之成为正常的状态，即反其道而行之。

对第一类疾病（与凋亡受阻相关），有如下治疗措施：（1）诱发细胞凋亡的试剂：化学治疗试剂，放射线。

（2）生长因子、细胞因子、视黄酸等。

（3）Bcl-2 mRNA 的反义寡核苷酸可以抑制Bcl-2的表达。

（4）小分子药物试剂参与蛋白—蛋白和蛋白—核酸的相互作用，从而调节Bcl-2基因的表达。

（5）自体免疫疾病可用与疾病有关的自体抗原来治疗。

对第二类疾病（与细胞过量死亡相关）可有如下治疗措施：（1）增加Bcl-2的表达量。

（2）对局部贫血，可用调节钙代谢的试剂。

（3）调节刺激信号，抑制细胞表面与凋亡有关的效应器。

（4）半胱氨酸蛋白酶抑制剂的加入。

5. 总结毫无疑问，细胞凋亡是当前生命科学的研究热点，其中以凋亡机制的研究最为重要。

它可以使我们深入了解凋亡的发生、发展过程，以及凋亡与维持机体正常生理功能之间的关系。

细胞凋亡的研究的深入，不仅可以进一步阐明凋亡的作用机理，而且有望对免疫缺陷性疾病以及其它一些恶性疾病的治疗提供理想的途径，具有重要的理论和实践意义。

参考文献：1．凋亡的分子基础；陈洁；国外医学遗传学分册，1999，VOL22；第六期，294-297。

2．凋亡抑制蛋白与细胞凋亡调控；梅柱中；国外医学遗传学分册，1999，VOL22；第六期，281-285。

3．人类caspase家族蛋白酶与凋亡；张伟；国外医学遗传学分册，1999，VOL22；第六期，290-293。

4．胸腺细胞发育中的凋亡调控；王宏，陈慰风；生命科学，1999.6，VOL11，增刊；34-37。

5．免疫学导论，高教出版社，1999，于善谦等。

细胞凋亡和免疫耐受作者：佚名来源：免疫学信息网2004-7-21 4:59:00周洁译华中科技大学同济医学院同济医院器官移植研究所（湖北武汉， 430030）多细胞生物至少在细胞水平每天都需要面对死亡。

细胞在分化和选择过程中，因为撕裂和磨损而死亡，这同时也是正常细胞更新的机制。

细胞通常通过凋亡的机制死亡，所谓凋亡，即由细胞内在机制调控的死亡过程。

但是在严重的伤害之后，细胞可能发生坏死（一种被动的死亡，其结果为细胞溶解）。

在两种情况下，机体均能迅速清除死亡细胞，然而在机体内，这一过程仍长期留有痕迹。

细胞凋亡与坏死的基本差别在于形态学差异，而且坏死细胞引起炎症反应，而非凋亡细胞。

尽管坏死细胞如何触发炎症反应尚不清楚，但这一特点与免疫应答引起的组织破坏（以及可能随之而来的损害性病理反应）息息相关。

相反，凋亡常常被称为"沉默性死亡"。

凋亡的细胞往往被吞噬细胞处理，吞噬细胞作用就是有效清除死亡的所有迹象。

然而，由于吞噬细胞作用方式具有多样性，这种死亡过程得以持续。

如图：吞噬细胞（包括数突状细胞和巨噬细胞）可以吞入和降解凋亡以及坏死细胞。

细胞通过与吞噬细胞表面的磷酯酰丝氨酸受体（PSR）以及其他受体相接触而发生凋亡。

凋亡和坏死之间的平衡由吞噬细胞的生物应答决定。

图a：在病毒感染中，我们可以观察到坏死发生以及致炎细胞因子的生成。

数突状细胞消化感染的（凋亡）细胞，通过MHC-1分子刺激病毒抗原肽（红色园点）的表达。

坏死细胞也与致炎细胞因子一同被消化，这一过程诱导了树突状细胞协同刺激分子的表达。

所有这些表面分子的表达皆可刺激T细胞活化以及免疫应答。

TCR，T细胞受体。

图b：在普通组织更新的情况下，凋亡占主导地位。

巨噬细胞消化凋亡细胞，刺激抗炎细胞因子的释放，抑制炎症细胞因子的释放。

树突状细胞表达内吞凋亡细胞的肽链（澄色园点）；然而，这一过程不诱导协同刺激分子的表达，同时T细胞对于表达的肽链（自身肽链）耐受。

巨噬细胞（吞噬细胞的一种）识别和清除凋亡细胞过程，由死亡细胞表面表达的膜相关标志的改变介导。

这些标志选择性的与吞噬细胞表面特异性受体相互作用。

末期凋亡的一种寻常特征就是磷脂酰丝氨酸脂类的暴露，这一种脂类通常位于血浆膜内小叶以及死亡细胞的外膜小叶。

这就使死亡细胞至少可以被某些类型的吞噬细胞利捕捉吞噬。

人们猜想，磷脂酰丝氨酸--吞噬细胞表面特异性受体--介导这些过程，但是其他一些受体往往不能分辨磷脂酰丝氨酸和其他的脂类（而吞噬细胞则可以分辨）。

现在，有研究证实活化的人类巨噬细胞表面的磷脂酰丝氨酸受体可以选择性介导吞噬吸收磷脂酰丝氨酸依赖的凋亡细胞。

值得注意的是，磷脂酰丝氨酸与其受体的相互作用可以触发抗炎细胞因子的释放（例如TGF－β），抑制炎症介导因子的产生（例如TNF－α），同时在识别凋亡细胞和吸收凋亡细胞生理过程之间起到联系作用。

然而在脊椎动物中，死亡细胞的生理性影响已经超过了产生致炎细胞因子和抗炎细胞因子。

树突状细胞的功能可以被凋亡细胞和坏死细胞严重影响。

然而，树突状细胞对这两种刺激的应答完全不同，这可能是免疫系统对外来抗原，而非自身抗原产生应答的理论基础。

树突状细胞可以吞噬降解靶细胞，例如，凋亡细胞是普通组织磨损或撕裂形成的，而坏死细胞由病毒感染导致（如图）。

蛋白质降解生成的肽链，以MHC复合体的方式在DC细胞表面表达。

这些MHC－肽复合体形成T细胞表面抗原受体的配体，从而抗感染。

通过这种方式，MHC－肽复合物调节T细胞活性。