显变化。 PTPS缺乏所致 BH4缺乏者，血 Phe浓度在服用 BH4后4～6小 时下降至正常。 DHPR缺乏症患儿血 Phe下降缓慢。
(2) 2d 或更长时间的 BH4 负荷试验：对于尿蝶呤及 DHPR 活性正 常患儿，此试验有助于鉴别 BH4 反应性 PKU/HPA 。口服 BH4 片 20mg/kg 至最长 28 天，在服后第 1、7、14 和 28 天取血作 Phe测定。
具体方法及判断如下： (1) 24小时 BH4 负荷试验：临床实践提示， BH4 负荷试验是 BH4 缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血 Phe>360μmoL/L，可 在喂奶前 30min 直接口服 BH4 片(20 mg/kg) (BH4片溶于水中 )，服BH4 前，服后 2、4、6、8、24 h分别采血测定 Phe浓度，服后 4~8 h可留尿 重复尿蝶呤谱分析。 大多数经典型 PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血 Phe浓度无明
病因和流行病学 PAH 基因变异导致 PAH 活性降低或缺乏是 PKU 的主要病因。苯
丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的苯丙氨酸羟化酶（ PAH）活 性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸 (tyrosine，Tyr)，酪氨 酸及其他正常代谢产物合成减少， 血液中 Phe 含量增加， 影响中枢神 经系统发育。同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳 酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。
PAH 缺乏症发病率在不同种族和地区有差异。 爱尔兰约为 1/4500， 北欧、东亚约为 1/10 000，日本约为 1/143 000。我国平均发病率为 1/11 800。
根据血 Phe浓度将 PAH 缺乏症分为：轻度 HPA(120~360μmol/L、) 轻度 PKU(360~1200μmol/L) 、经典型 PKU(≥1200μmol/L。)
7. 脑电图检查：未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合 并癫痫患者应进行脑电图检查。
诊断 1. 新生儿筛查：采集出生 72h(哺乳 6～8次以上 )的新生儿足跟
血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法 (MS/MS) 测定血 Phe浓度进行 HPA筛查。筛查原标本血 Phe浓度 >120μmoL/L，或同时 伴有 Phe/Tyr>2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。
表 1 不同病因导致的 HPA生化特点
检测项目 血PhPR
（N）
（B）
（B/B+ 活性
PKU
↑
正常 -↑
正常 -↑
PTPS缺乏症
↑
↑
↓
DHPR缺乏症 ↑
正常
正常 -↑
GTPCH缺乏 ↑
↓
↓
症
PCD缺乏症 * ↑
↑
正常 -↓
注： ↑增高， ↓降低， * 尿中出现 7-生物喋呤
苯丙酮尿症诊疗指南
概述 苯丙酮尿症（ phenylketonuria,PKU）是由于苯丙氨酸羟化酶
（ phenyalanine hydroxylase ， PAH ） 缺 乏 引 起 血 苯 丙 氨 酸 （ phenylalanine,Phe）浓度增高，并引起一系列临床症状的常染色体 隐性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。
临床表现
PKU 患儿在新生儿期多无临床症状，出生 3～4 个月后逐渐出现 典型症状， 1 岁时症状明显。出生数月后因黑色素合成不足，其毛发 和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色，皮肤白。由于尿液、汗液含 有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。 随着年龄增长， 逐渐表现出智能发育迟 缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性 格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表 现。婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。
2. 蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有
必要进行复查。 确诊标准：
1. 临床表现：头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后。 新生儿筛查诊断的患儿可无临床表现。
2. 血Phe浓度 >360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0。 3. 尿喋呤谱正常，血 DHPR活性正常。 4. BH4负荷试验，多数经典 PKU患者 BH4负荷试验血 Phe浓度下降 不明显，部分患者 BH4 负荷试验血 Phe可减低 30%以上，为BH4 反应型 的 PAH缺乏症。 5. 检测到 PAH基因变异。若 PAH基因只检测到一个，但符合上面 1， 2， 3，4项者可诊断。
及 Phe/Tyr >2.0 提示为 HPA。
2. 尿蝶呤谱分析 是目前国内诊断四氢生物蝶呤 （BH4 ）缺乏症的
重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤 (neopterin，N)、生物
蝶呤 (biopterin，B)浓度，并计算生物蝶呤比例 B％[B/(B+N) ×100％] 。各
种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见下表。
5. 基因诊断：是 HPA 病因的确诊方法，建议常规进行 PAH基因 突变检测。 BH4相关基因包括 PTS基因、 QDPR基因、 PCBD1基因、 GCH1基因、 SPR基因和 DNAJC12基因。
6. 头颅 MRI 检查：头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程 度。 MRI 对脑白质病变程度评估优于 CT。未经治疗或疗效不良的患 儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和 (或)脱髓鞘病变，脑 白质空泡变性及血管性水肿。
辅助检查
1. 血苯丙氨酸测定 （1） 荧光定量法：检测干血滤纸片中 Phe 浓度，正常血 Phe 浓度
<120μ mol/L（2mg/dl），血 Phe浓度 >120 mol/L 提示高苯丙氨酸血症。 （2） 串联质谱法 : 检测干血滤纸片中 Phe 及酪氨酸 （tyrosine，Tyr）
浓度 ,并可自动计算 Phe 与 Tyr 比值（Phe/Tyr）。血 Phe浓度 >120 mol/L
N） 正常
↓ 正常 -↑ 正常
正常 正常
↓ 正常
↓
正常
3. 红细胞 DHPR活性测定：是二氢吡啶受体（ DHPR）缺乏症的 确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞 DHPR 活性。
4. BH4负荷试验：为 BH4 缺乏症的辅助诊断方法及 BH4反应性 PKU/HPA 的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验 过程中正常饮食。