大纲一 定义 药代动力学目的主要研究内容 表6-1二 影响血药浓度的药代学因素 表6-2三 药代动力学的基本原理(一) 实验数据的处理与分析方法：有三个 (二) 药代动力学中的动力学过程：有三个1． 一级动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子2． 零级动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子3． 米－曼氏动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子(三) 房室模型1． 定义 a 静脉推注①一室开放模型 b 静脉灌注c 血管外给药2． 常用类型 a 静脉灌注P111图示 ②二室开放模型 b 静脉推注c. 血管外给药(四) 药物的体内分布P112表现分布容积：①定义 ②公式 ③意义 ④影响因素 a b 见P112(五) 药物的消除动力学：代谢、排泄 多称为一级动力学过程 P1131．公式： t k C C e C C kc dt dc kt303.2log log 00-==→-=- 2．图形特征：P113不考虑吸收过程，只考虑消除3． 利用t k C C 303.2log log 0-=公式计算药代参数 1) k 消除速率常数，由直线斜率求得。
斜率=k/2.303，所以k=斜率*2.303 2) 消除半衰期)(21βt ：k t 693.021= 一室模型P114-P115 ββ693.021=t 二室模型 β为消除相消除速率常数③ 药物的清除率公式b ：Cl总=Cl H 肝+Cl R 肾 定义，影响因素C,计算db-1 器官清除率，定义 P115 公式：Cl 器官=E(摄取比)*Q(总血流量) b-2 摄取比定义，公式P115-1163) 药物的清除率：P115① 定义② 公式：Cl 总=Cl H 肝+Cl R 肾a 、 器官清除率：定义（a-1） 公式（a-2）b 、 摄取比：定义（a-1） 公式（a-2）③ 决定因素: Vd ,k(清除速率常数)④ 计算Cl(总体)a 、 一室模型时：CA A D Cl )(=A 为给于的药量，口服给药时D 要*f(药物到达系统循环的分数) k C C A 0=∴ 00C K D C K D Cl ⨯=⨯= b 、 二室模型是：CA A D Cl )(==见P117公式，意义P117 ⑤ 计算Cl R 肾 P117-118⑥ 计算Cl H 肝(六)药物吸收动力学 P119通常服从一级动力学1. C-t 曲线：有三个重要参数C A C T T peak ,),(max max 他们的意义在P1202. 一室模型：公式)1(),(00t K a a e C C C C K dtdc --=-=P120-121 3. 二室模型：公式21C C C +=P1224. C A 估算，简单方法复杂方法实际计算方法多次给药时。
每一给药间隔的C A 等于单次给药时C A （∞→t ）5. 滞后时间的估算（tlag ）（Tlag ）药代动力学基本原理与计算方法人们可以用数学函数式来定量的估测药物的药理及毒性作用。
药代动力学（pharmacokinetics,PK ）就是一门用时间函数来定量的描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
通常很难在药物的作用部位取样测定，可行的方法是测定血液、血浆或血清中的药物浓度。
进行药代动力学研究的目的在于了解新药在动物体内动态变化的代谢规律及特点，为临床合理用药提供参考。
临床药代动力学主要研究临床用药中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对于吸收、分布、排泄、及生物转化等过程的影响，计算与预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。
临床药代动力学所包括的各个主要研究领域：生物等效性与生物利用度药物的系统药代动力学影响药物体内过程的疾病药物相互作用药物浓度监测健康人中影响药物体内过程的因素，如年龄、性别、遗传药代动力学的种族差异由C A 可推算药物的相对生物利用度，从血药峰值以后部分的药-时曲线用最小二乘法及残差法可计算分布相与消除相各自的速度常数、给药间隔以及可达到的稳态血药浓度。
公式中决定药物体内处置的关键是总清除率DL 它等于表观分布容积d V 与末端相消除速率常数k 或β的乘积。
或主要受代谢与肾排泄这两种消除途径的影响。
)(βK V DL d ⨯= 各种药物的药代动力学参数通常得自健康的成年志愿者。
药代动力学的基本原理对其实验数据主要可按以下三种加以处理与分析：1. 描述性方法2. 方式模型分析法：最常见的二室模型，最重要的模型参数是清除率、分布容积及速率或时间常数，仍是目前最常用的药代动力学研究方法。
3. 非房室模型分析：系统动力学这种方法把人体看作是有许多子系统（器官和组织）组成的系统，血流通过其间。
最重要的参数是平均体内转运时间、心输出量、摄取比、廓清率、平均再循环次数、平均滞留时间和分布容积。
一、药代动力学中的动力学过程基本上可采用三种类型的动力学过程来描述药物在体内的转归：一级或线性动力学；零级或非线性动力学；Michaelis-Menten 或饱和动力学 药物浓度的变化速率与药物浓度成比例：kC dtdc -=表现为一级消除动力学的典型药物有各种抗生素、磺胺类、地高辛、利多卡因、普鲁卡因胺及茶碱等。
单位时间内消除的药量是恒定的：0k dtdc -=零级动力学的典型例子是乙醇的体内处置过程。
几乎所有生物转化过程都是由某种特异酶系统所催化，受一定酶活力限制，当药物浓度较高而出现饱和时kC dt dc -=一级0k dtdc -=零级C K C V dt dc m +-=max 为米曼氏（M-M ）常数。
在一级过程，在低浓度（C<<Km ）时，公式可简化为C K V dt dc m )(m ax -=，即为一级过程；在高浓度（C>>Km ）时。
公式可简化为max V dtdc -=呈现为零级过程。
饱和消除动力学的实例有苯妥英钠，大剂量巴比妥及格鲁米特。
药代动力学在临床上的主要用途是预测、监控并调整剂量与给药方案已产生治疗上有效而安全的血药水平。
0C D Vd = 0C D f Vd •= 比较合理的方法是利用药-时曲线下面积C A 求d V ：CA D V d •=β 式中β为二室模型消除相混合速率常数。
kt e C C -=0 倾向于把药物保留与血浆之中的因素，倾向于从血管中排出药物的因素t k C C 303.2log log 0-=这是一个标准直线方程，几乎包括了计算药代动力学参数所需的全部信息。
采用非线性最小二乘法等非线性拟和程序来计算药代动力学参数可得到更好的估算结果。
药物的清除率定义为单位时间内药物被从中消除的体液的容积。
清除率表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率。
器官清除率指器官从流入血流中除去药物的效率，定义为流经该器官总血流量的分数：Q E CL •=Q 为总血流量。
E 为摄取比。
摄取比在生理学中表示要物通过时器官除去药物的能力. R H CL CL CL +=inout in C C C E -= in C 为动脉中药物浓度；out C 为清除器官中各种流出液中药物浓度 一种药物的清除率对于一个人来说是一恒定值，与给药剂量及途径无关。
其仅取决于表观分布容积和消除速率常数。
CA D CL = βαB A C C D C A D CL 00+== a B A k C C C D C A D f CL 000++=•=βα 恒速输注给药时：ss C R CL 0= k V CL d ⨯= 21693.0t V CL d = CL V t d 693.021= 意义总体清除率与消除常数k 及表观容积成正比。
药物的半衰期与表观分布容积正比，而与总清除率成反比。
例如与成年人相比肾清除率定一位当药物通过肾脏时，每分钟清除血中药物的能力，以血浆容积表示。
药物肾清除率的净值等与肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收这三个过程的总和。
C A A CL ur R =ur A 为所收集尿样中原形药物总量，C A 为在收集尿样这段时间（一般为5个药物半衰期）的血药浓度-时间曲线下面积。
midur ur R C Q C CL = 肾功能正常者的药物清除率与尿样、血浆蛋白结合程度以及肾血流量有关。
仅有肾小球滤过排泄的药物如氨基苷抗生素，通常用病人的肌酐清除率作为药物清除率的指标，以为这种内源性物质完全被肾小球过滤而几乎不被肾小管在吸收。
肌酐清除率可以用于调整肾功能受损病人的某些药物给药方案。
多数药物主要经肝脏生物转化被清除。
影响肝清除率的主要因素有肝血流量、药物在肝血窦中被摄取以及药物被代谢和/或胆汁排泄消除。
⎥⎦⎤⎢⎣⎡•+=int int CL f Q CL f Q CL u H u H H H Q 为肝血流量u f 为血液中未被结合药物的分数，int CL 为肝脏总的内在清除活性。
肝血流量和摄取比越大，首过效应的程度与越高。
第一类药物的摄取比很大（E>0.8），肝脏对这类药物有极强的代谢能力，血液中所有的药物不论是否与血浆蛋白或血细胞结合，都在通过肝脏是被除去。
这类药物的肝清除率主要取决于肝血流量H Q .第二类药物包括地高辛、普鲁卡因胺、甲苯磺丁脲、华法林等，它们的肝脏摄取比非常低（E<0.2），肝脏代谢这些药物的能力很低。
任何大小流量通过肝脏时所转运的药量几乎都超过了可被代谢的量。
这类药物的肝清除率受酶活力限制，而受肝血流量影响较小。
肝清除率可通过总清除率减去肾清除率求得。
摄取比才是反映清除器官功能的较好指标。
药物的吸收通常服从一级动力学，既吸收速率与吸收部位的药量成正比。
血药浓度达峰时间m t 、峰值m C 以及代表吸收药量的血药浓度-时间曲线下面积C A 是血药浓度曲线的三个重要基本参数。
曲线的峰值相max C ，吸收越快，曲线上升越陡，峰值浓度越大，出现峰值浓度的时间越早。
消除速率越大峰值越小，曲线下降越陡。
峰值大小与剂量有关。
0max max =--kt t k a ke e k a kk e a t k k a =-max )( 血管外次给药后血药浓度-时间曲线的形状取决于吸收和消除这两个相反但却是同时发生的过程。
)(0C C k dt dc a --= []kat e C C --=10 kk k k t a a -⎪⎭⎫ ⎝⎛=ln max 血药浓度达到峰值的时间仅取决于吸收剂消除速率常数，而与剂量无关。
max 0max kt e C C -=峰值浓度与剂量成正比。
运用吸收速率常数ka 计算剩余法对血药浓度曲线进行分解可求的ka 。
此直线的血率为ka/2.303,截距为理论值0C 斜率21)2()1(log log t t C C --= kt t k a e kC e C k dtdc a ----=00)( kat kat B at A e C C e C C e C C ----+=02010)()( ])[(0kat kt a a e e kk k C C ----=计算二室模型ka 的方法与上面介绍的剩余法相似.但在二室系统中得到的第一次剩余值拟合线不是直线,而是代表吸收和分布的双指数曲线,必须作进一步分解(图6-13),整个过程包括以下步骤吸收的程度:单剂量给药后,吸收进入系统循环的药量可用血药浓度-时间曲线下的面积(C A )估算, C A 的单位为浓度×时间(如μg/ml ×h)计算C A 的一个简单方法一种比较复杂的方法在实际工作中,上述曲线下积分常用矩形法取代。