工艺规程编号：1108·005-00××××工艺规程起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日生效日期：药业有限公司××××工艺规程1.主题内容 (3)2.适用范围 (3)3.职责 (3)4.产品概述 (3)5.工艺流程图 (4)6.依据 (4)7.操作过程及工艺条件 (4)8.工艺卫生................................................................................................... 错误！未定义书签。
10.原辅料、中间体、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。
(15)11.物料平衡 (17)12.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (17)13.技术安全及劳动保护 (18)14.劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期 (19)15.设备 (20)16.综合利用和环境保护 (20)17.附录 (21)NN NN NH2CH 3CH 3CH 3ooo3 3OCH 1. 主题内容本标准规定了原料药××××生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容，符合GMP 规范要求。
本工艺规程具有技术法规作用。
2. 适用范围本标准适用于原料药××××生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。
3. 职责起草：原料车间主任审核：生产工程部经理、质量部经理 批准：质量副总 执行批准：QA 主任执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：生产质量管理人员 4. 产品概述 4.1. 产品名称4.1.1. 通用名：×××× 4.1.2. 汉语拼音名： 4.1.3. 英文名： 4.2. 产品概述4.2.1. 主要成份：本品为×××，分子式：×××，分子量： ×××；分子结构式：按干燥品计算，含×××不得少于98.5%。
4.2.2. 性状：本品为白色或类白色固体。
4.2.3. 类别：抗病毒药。
4.2.4. 包装规格：聚乙烯薄膜袋装， 5kg/袋。
4.2.5. 贮藏：密封，在冷处保存。
4.2.6.有效期：12个月。
4.2.7.批准文号：国药准字H200702005.工艺流程图物料工序检验中间站入库量为5kg；精品生产场地在化学原料车间。
7.2.领料：由操作人员根据生产指令及配核料单，对物料进行复核，确认无误后领取使用。
领料过程中复核所领各物料的名称、批号、规格、性状等应符合要求，包装或盛装容器应完好，数量准确。
所领物料的质量状态应为合格放行。
7.3.中间体I：×××的制备（生产场地在×××车间）原料名称物料代码投料量投料比备注2-×××03-027 7.0L(8.43kg) 1.00 相对密度：1.204多聚甲醛03-028 3.15kg 0.45 ——浓硫酸04-029 35L 5.00 用于产生氯化氢气体氯化钠04-067 15kg 2.14 用于产生氯化氢气体浓盐酸04-073 20L 2.86 用于产生氯化氢气体氯化钙04-046 1.5kg 0.21 干燥剂7.3.2.合成路线图7.3.3.操作规程在I#反应罐中，加入2-×××7.0L（8.43Kg）、×××3.15Kg；开启搅拌器，通入经浓硫酸干燥的HCl气体，通气饱和后，再室温搅拌12小时；停止搅拌，将反应液转移至分液器中，搅拌10分钟后静置30分钟,分离出下层溶液置于20L不锈钢桶中，加入氯化钙1.5kg干燥8小时；经布氏漏斗抽滤，收集滤液于抽滤瓶中，将滤液转移至玻璃蒸馏瓶中，减压蒸馏，收集沸程为80～84℃/28～32mmHg的馏分，即为中间体I（×××），将中间体I装入玻璃试剂瓶内，贴上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率，收率范围应为：50%～60%。
收率计算公式：[（中间体Ⅰ重量÷2-×××体积）×0.519]×100%。
7.4.中间体II：三异丙基亚膦酸酯的制备原料药名称物料代码投料量投料比备注三氯化磷03-0303×2.5L（3×3.94kg）1.00 ——异丙醇03-029 3×6.7L 2.68 ——7.4.2. 合成路线7.4.3. 操作规程本步合成分3个亚批投料，至玻璃蒸馏器减压蒸馏时合并，下述投料量为1亚批量。
在20L 不锈钢桶中加入×××11.5L 、三氯化磷2.5L(3.94Kg)，用不锈钢棒搅拌均匀后真空抽入Ⅲ#高位罐中；在VI #反应罐中，加入异丙醇6.7L （5.26kg ）、吡啶7L （6.87kg ）、×××28.5L ，开启搅拌，冷却至0～5℃后，开启Ⅲ#高位罐下的阀门，将三氯化磷×××溶液滴加于VI #反应罐中（控制在3～4小时内滴完，反应液温度控制在0～5℃）；滴加完后升温至50±5℃搅拌反应1小时；停止搅拌，反应液经IV #抽滤器抽滤至Ⅲ#贮液罐，将滤饼用5L ×××洗涤；合并洗滤液，将滤液转移至Ⅲ#反应罐中，于60±5℃/<-0.08MPa 减压蒸去溶剂；残留物用不锈钢桶转移至玻璃蒸馏瓶中，减压蒸馏，收集沸程为106～108℃/58～62mmHg 的馏分，即为中间体II （三异丙基亚膦酸酯），将中间体II 装入玻璃试剂瓶内，贴上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率。
收率范围为：70%～80%。
收率计算公式：[（中间体II 重量÷三氯化磷体积）×0.419]×100%。
7.5. 中间体Ⅲ：2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基氯的制备 7.5.2. 合成路线7.5.3.操作规程将7.15kg中间体I加入II#反应罐中；开启搅拌器，加热升温至90±5℃，从Ⅰ#高位罐中,滴加中间体II 13.6kg于II#反应罐中（控制3～4小时滴完）；滴加完后，升温至125薄层板检测反应是否完全，展开剂：乙酸乙酯，±5℃，搅拌反应4小时，取样，用硅胶GF254碘缸观察，反应产物的Rf=0.6±0.03；如反应不完全，则继续搅拌反应1小时后再次检测。
如反应完全，则停止加热，把反应液降温至55℃以下后将物料空压至不锈钢桶中，转移到玻璃蒸馏瓶中进行减压蒸馏，收集沸程为118～122℃/1～3mmHg的馏分，即为中间体III （2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基氯），将中间体III装入玻璃试剂瓶内，贴上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率。
收率范围为：75%～85%。
收率计算公式：[（中间体III重量÷中间体I重量）×0.500]×100%。
7.6.中间体IV：9-(二异丙氧基膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤的制备7.6.2.合成路线7.6.3.操作规程在IV#反应罐中，加入二甲基甲酰胺56L，开启搅拌器，在搅拌状态下，加入腺嘌呤5.42kg，无水碳酸钾5.6kg；开启夹套加热至100±5℃；在搅拌状态下，从Ⅱ#高位罐中滴加中间体III 11.4kg于IV#反应罐中（控制在3～4小时内滴完）；滴加完后继续搅拌反应8小时；取样，用硅胶GF254薄层板检测反应是否完全，展开剂：氯仿:甲醇=8:2，紫外灯下观察，反应产物的R f=0.58±0.03，如反应不完全，则再搅拌反应1小时后再次检测；如反应完全，则将反应液经Ⅱ#抽滤器抽滤至Ⅱ#贮液罐中，滤饼用4L二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，将滤液转移至Ⅲ#反应罐，于100±5℃/<-0.08MPa减压蒸除溶剂；蒸除溶剂后降至45℃以下，在Ⅲ#反应罐中加入乙腈50L，搅拌，加热油温至80±5℃恒温1小时；降温至45℃以下，将溶液用不锈钢桶转移至Ⅰ#抽滤器中抽滤，滤液转移至Ⅰ#结晶罐中，于0～10℃放置10小时析晶；经Ⅰ#抽滤器抽滤，再将结晶转移至Ⅲ#反应罐中，加入乙腈50L，搅拌，加热油温至80±5℃恒温1小时，降温至45℃以下，将溶液用不锈钢桶转移至Ⅰ#抽滤器中抽滤，滤液转移至Ⅰ#结晶罐中，于0～10℃放置10小时析晶；经Ⅰ#抽滤器抽滤，收集结晶，即为中间体IV（9-(二异丙氧基膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤），将中间体IV在60±5℃/<-0.08MPa条件下干燥2小时，收集于清洁干燥的PVC自封袋中，贴上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率。
收率范围为：60%～70% 检测产物熔点应符合规定，133-135℃（熔解）。
收率计算公式：[（中间体IV重量÷腺嘌呤重量）×0.378]×100%。
7.7.中间体Ⅴ：9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤的制备7.7.2.合成路线7.7.3.操作规程在Ⅲ#反应罐中，通入氮气，加入无水乙腈100L、开启搅拌器，加入中间体IV9.46kg，三甲基溴硅烷32.3kg，室温搅拌反应16小时；取样，用硅胶GF254薄层板检测反应是否完全，展开剂：氯仿:甲醇=8.5:1.5，紫外灯下观察，原料中间体IV的Rf=0.6±0.03，产物的Rf=0；如反应不完全，则再搅拌反应1小时后再次检测；反应完全则在60±5℃/-0.08MPa 减压蒸除溶剂，得残留物，继续抽真空放置5小时；加入纯化水50L，开启搅拌器，再加入丙酮60L，室温搅拌14小时；将反应物用不锈钢桶转移至Ⅰ#抽滤器抽滤，分别用15L丙酮洗涤滤饼2次，再用15L无水乙醚洗涤1次；收集所得固体于不锈钢桶中，即为中间体V（9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤），将收集的固体自然挥发溶剂后在室温/<-0.08MPa 条件下干燥2小时，收集于自封袋中，贴上标签，称重，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率，收率范围为：85%～95%。
收率计算公式：[（中间体V重量÷中间体IV重量）×1.308]×100%。