疾病名：先天性肾上腺皮质增生症英文名：congenital adrenal cortical hyperplasia缩写：CAH别名：ICD号：E27.8分类：内分泌科概述：先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH)是由于肾上腺皮质激素生物合成酶系中某种或数种酶的先天性缺陷，使皮质醇等激素水平改变所致的一组疾病。

常呈常染色体隐性遗传。

由于皮质醇水平降低，负反馈抑制垂体释放ACTH的作用减弱，致ACTH分泌过多，肾上腺皮质增生和分泌过多的该酶作用前合成的激素和前体物。

其临床表现和生化改变取决于缺陷酶的种类和程度，可表现为糖、盐皮质激素和性激素水平改变和相应的症状、体征和生化改变，如胎儿生殖器发育异常、钠平衡失调、血压改变和生长迟缓等。

按缺陷酶的种类，可分为5类：①2l-羟化酶(CYP21)缺陷症，又分为典型失盐型、男性化型及非典型型等亚型；②11β-羟化酶(CYP11β)缺陷症，又可分为Ⅰ和Ⅱ型；③3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)缺陷症；④17α-羟化酶(CYP17)缺陷症，伴或不伴有17，20-裂链酶(17，20LD)缺陷症；⑤胆固醇碳链酶缺陷症。

临床上以21-羟化酶缺陷症为最常见，占90%以上，其发病率约为1/4500新生儿，其中约75%为失盐型，其次为11β-羟化酶缺陷症，约占5%～8%，其发病率约为1/5000～7000新生儿。

其他类型均为罕见。

流行病学：CAH是常染色体隐性遗传病，患者为纯合子，父母为杂合子，每生育一胎，1/4的可能性为CAH纯合子患儿。

21OHD是CAH中最常见的类型，占90%～95%。

不同种族CAH的发病率有很大差别。

最近新生儿筛查统计，全世界21OHD发生率为1/13000，北美1/15000，欧洲国家为1/10000～1/14000，日本为1/21000，菲律宾1/8437，台湾1/11690，泰国1/29281。

美国的阿拉斯加州人，爱斯基摩人，其发生率1/300～1/700。

21OHD杂合子发生率1/60，其中1/3为Ashkeazic犹太人，1/4为西班牙人，1/5为南斯拉夫人；白种人携带者1.2%～6%。

非典型21OHD在白种人其发生率约1/1000～1/500；日本新生儿筛查统计，非典型者为1/100000；Speiser等报道，犹太人发生率较高1/21，其他如西班牙人、南斯拉夫人、意大利人相对发病率较高，其他白种人1/1000，主要是白种妇女，故也有种族差别。

从性别上看，女性患者多于男性，女∶男为2∶1。

病因：几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。

约20%突变等位基因携带缺失突变。

约75%的突变等位基因是基因转换的结果。

32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。

在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。

在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%～11%的活性。

非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。

在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现。

发病机制：肾上腺合成3种类固醇：①糖皮质激素(皮质醇是最重要的一种)；②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种)；③雄激素。

皮质醇分泌有昼夜节律，在应激情况下至关重要；它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖，如果不及时救治会导致死亡。

肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化，女性婴儿出生时有生殖器两性畸形，在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。

肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足，缺少青春期发育。

在CAH中，类固醇合成酶活性不同程度下降，导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常，从而出现不同程度的临床表现。

而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。

为了更好地理解CAH的临床表现，有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。

1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的单基因，位于15号染色体的长臂(15q23～24)。

在所有类固醇细胞中表达。

2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羟类固醇脱氢酶Ⅱ)。

这种微粒体羟类固醇脱氢酶结合在膜上，与滑面内质网相关。

它催化碳原子3的羟基基团转变成酮基和双键从B环(delta5类固醇)到A环(delta4类固醇)的异构。

它作用于4种底物，孕烯醇酮转变成孕酮，17α-羟孕烯醇酮转变成17α-羟孕酮，去氢表雄酮(DHEA)转变成雄烯二酮，雄烯二酮转变成睾酮。

有2种不同的同工酶：Ⅱ型在肾上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他组织(皮肤、胎盘、乳房等)中有活性。

3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位于1号染色体(1p13.1)。

3.P450C17(17α-羟化酶/17，20裂解酶)。

P450C17是一种微粒体酶，结合在滑面内质网。

催化2种不同且完全独立的反应：17α-羟化酶和17，20裂解酶反应。

通过17α-羟化，孕烯醇酮转变成17α-羟孕烯醇酮，孕酮转变成17α-羟孕酮。

这2种底物经过C17，20碳链裂解分别生成去氢表雄酮和雄烯二酮。

这种酶的编码基因为单基因(CYP17)，位于10号染色体(10q24.3)。

P450C17完全缺乏时(如球状带)，醛固酮可以合成，但皮质醇和性激素不能合成。

如果只存在17α-羟化酶活性，皮质醇可以合成，而性激素必须依赖2种活性即17α-羟化酶和17，20裂解酶活性。

例如在青春期前，肾上腺皮质醇的合成正常，但没有性激素的合成，表明有17α-羟化酶活性但没有17，20裂解酶活性。

4.P450C21(21-羟化酶)。

P450C21也是结合在滑面内质网上，实际与P450C17竞争来自于膜结合P450还原酶的电子。

它使孕酮和17α-羟孕酮分别转变成11-脱氧皮质甾酮(DOC)和11-脱氧皮质醇。

2个CYP21基因位于6号染色体(6p21.3)，在人类白细胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之间。

CYP21基因编码有生物活性的酶。

假基因称作CYP21P。

CYP21P与CYP21有超过93%的同源性，但因为CYP21P存在一些有害的突变，该基因不转录P450C21的mRNA。

正因为CYP21P和CYP212种基因存在高度同源性，使基因转换得以发生，这也是CYP21基因突变发生率高的一个原因。

5.P450C11β(C11β-羟化酶)。

在肾上腺束状带有活性，主要涉及皮质醇的合成。

位于线粒体内膜，在线粒体内膜使11-脱氧皮质醇转变成皮质醇和11-脱氧皮质甾酮转变为皮质酮。

它的编码基因位于8号染色体(8q 21～22)。

上述类固醇激素编码基因发生突变，激素合成障碍都会导致CAH。

CYP21和CYP11β的缺陷会引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷会引起雄激素合成障碍，导致男性男性化不足。

HSD3β2缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化。

性腺和肾上腺中类固醇生成途径相同，因此，部分临床表现是由于性腺中类固醇合成异常引起，而非肾上腺激素异常引起。

在胎儿期，苗氏管结构的退化是由于存在由睾丸产生的非类固醇物质—苗氏管抑制因子。

因此，没有睾丸的胎儿不管雄激素的水平如何都会有正常的女性内生殖器解剖结构。

有正常睾丸的胎儿，不管雄激素的水平如何，苗勒管结构都不会发育。

临床表现：根据临床表现的严重程度分为3种类型：失盐型(salt wasting)、单纯男性化(simple virilization)，此2种合称为经典型(classic21-hydro-xylase deficiency)以及非经典型(non classic)。

3种类型的21-羟化酶缺陷症为同一种疾病连续谱的人为划分，反映了21-羟化酶缺陷不同程度的一般规律。

1.失盐型 为临床表现最重的一型。

除了雄激素过多引起的男性化表现外，有明确的失盐表现。

占经典型病人的3/4。

失盐型病人由于21-羟化酶活性完全缺乏，孕酮的21羟化过程严重受损，导致醛固酮分泌不足。

醛固酮的缺乏引起肾脏、结肠和汗腺钠丢失。

21-羟化酶缺陷引起的皮质醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，盐皮质激素和糖皮质激素同时缺陷更易引起休克和严重的低钠血症。

另外，堆积的类固醇前体物质会直接拮抗盐皮质激素受体，加重盐皮质激素缺陷表现，特别是未接受治疗的病人更是如此。

已知孕酮有明确的抗盐皮质激素作用。

尚无证据表明17-羟孕酮有直接或间接抗盐皮质激素的作用。

失盐的临床表现可以是一些不特异的症状，如食欲差、呕吐、嗜睡和体重增加缓慢。

严重病人通常在出生后1～4周内出现低钠血症、高钾血症、高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现。

如果不能得到正确及时的诊治，肾上腺危象会导致病人死亡。

对于男性失盐型婴儿问题尤为严重，因为他们没有女性婴儿的外生殖器两性畸形，在这些病人出现脱水和休克之前医生没有警惕CAH的诊断。

随着年龄的增长，在婴幼儿期发生过严重失盐表现的CAH病人钠平衡能力会得以改善，醛固酮合成会更加有效。

携带相同基因突变的失盐型病人表现出的失盐程度不同，对此尚没有满意解释。

遗传和非遗传因素可能都在发挥作用。

失盐型CAH病人同时存在雄激素过多的临床表现。

女性在出生时外生殖器即有两性畸形如泌尿生殖窦、大阴唇阴囊化、阴唇融合、阴蒂肥大、阴茎样尿道，或男性样外生殖器如会阴尿道下裂、痛性阴茎勃起和隐睾。

女性男性化严重程度用分为5级的Prader分级法定量评估。

男性和女性CAH病人生长过速，导致骨骺成熟提前，过早出现阴毛，汗腺分泌体味，男孩在睾丸不增大的情况下阴茎增大。

女孩阴蒂进行性增大。

在青春期，病人会出现肌肉发达、嗓音粗、痤疮，多毛症和卵巢功能障碍如闭经、月经稀发。

由于骨骺提前闭合，男性和女性患者最终身高一般低于同龄人平均身高。

失盐型女性病人生育能力受到影响，很少有妊娠报道。

男性病人由于小睾丸和生精障碍也导致生育能力下降。

2.单纯男性化 与失盐型比较，除没有严重失盐表现外，其他雄激素过多的临床表现大致相同。

占经典型病人的1/4。

3.非经典型 以前也称为迟发型21-羟化酶缺陷症，患者只有轻度雄激素过多的临床表现。

女性患者在出生时外生殖器正常或轻度阴蒂肥大，没有外生殖器两性畸形。

肾上腺类固醇前体物质仅轻度升高，17-羟孕酮水平在杂合子携带者和经典型病人之间。

ACTH1～24兴奋试验后(60min时)17-羟孕酮一般在10ng/ml以上，如果只测定基础血清17-羟孕酮水平，会使病人漏诊。