1966
1921 1929
4
口服降糖药对糖尿病治疗的意义
l 2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食
运动疗法可达到满意的血糖控制标准。 l 但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法
的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。
l 因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须
Januvia –捷诺维（磷酸西格列汀）
43
DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异
响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血 糖。 与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但 不引起长时间的胰岛素释放。
19
格列奈类改善早相优于磺脲类
20
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α-葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
21
二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干 预
DPP-4 酶
DPP-4酶 抑制剂
DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV
无活性 GLP-1 (9-36)
42
新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂
• DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解
DPP-4 DPP-4抑制剂 GLP-1
GLP-1无活性产物
v目前常见：
34
α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证
l治疗空腹、餐后血糖均升高的患者
与其它口服降糖药 或胰岛素合用
l循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量 低减（IGT）患者，可延缓或减少2 型糖尿病的发生，并获SFDA批准 用于治疗IGT的餐后高血糖。
IGT治疗
l空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、 餐后血糖升高为主的糖尿病患者， 是单独使用的最佳适应证
使用口服降糖药。
现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.
5
学习内容
1 糖尿病的口服药物临床进展 2 糖尿病口服药物分类作用 3 糖尿病的注射药物治疗
6
口服降糖药的分类
促胰岛素分泌剂
• 磺脲类 • 格列奈类 • DPP-4抑制剂
• 双胍类
非促胰岛素分泌剂 • 噻唑烷二酮类
• α-糖苷酶抑制剂
7
格列吡嗪 1-2 2-4 90%-尿 10%-粪便 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂
格列吡嗪控释片 格列喹酮
6-12 2-4 90%-尿
10%-粪便
2-3
3
5%-尿 95%-粪 便
11
磺脲类的适应证
12
磺脲类药物使用原则
• 治疗应从小剂量开始 • 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 • 用药频率：
2型糖尿病餐后高 血糖
α-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项
• 适用以碳水化合物为主的饮食（>50%），对于 蛋白质为主的饮食，效果欠佳
• 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药
• 从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应
• 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发 生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服 其它糖类或淀粉无效。
3
糖尿病治疗药物学上的里程碑
双胍类 发现胰岛素
SGLT-2抑制剂 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂
噻唑烷二酮类
餐时血糖调节剂：格列奈类
2010
胰岛素类似物
α-糖苷酶抑制剂 格列美脲
DNA技术生物合成人胰岛素 格列本脲
磺脲类
1998 1997 1996 1995
1980 1979
2004
1955
2型糖尿病降糖药物的作用靶点
磺脲类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛 素增加
格列奈类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增 加
噻唑烷二酮
增加骨骼肌摄取葡萄糖， 减少脂肪组织分解
DPP-4抑制剂
选择性抑制DPP-4，可以升高 内源性GLP-1和GIP的水平
α-糖苷酶抑制剂
延缓碳水化合物在肠道的吸收
8
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
5 • 18岁以下糖尿病患者慎用
6 • 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用磺脲类Fra bibliotek格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α-葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
39
肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平
激素信号 • GLP-1 • GIP
神经信号
α细胞 β细胞
胰高血糖素 （GLP-1）
肠
胰腺
胰岛素 （GLP-1,GIP）
吸收
摄取6小时内， 从小肠吸收
达峰时间 1-2小时
半衰期 4-8小时
清除 肾脏
24
二甲双胍的使用特点
• 可以改善胰岛素敏感性
• 治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性 酸较少，为其它双胍类的1/50；
乳酸性 酸中毒
联合用 药
胰岛素 抵抗
二甲 双胍
• 即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖， 但对正常人空腹血糖无影响。
α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应
主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收 的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。
α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症
1
• 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、 溃疡、消化不良、疝等）
2 • 肝、肾功能损害者慎用
3 • 妊娠期和哺乳期
4 • 对此药呈过敏反应者
• 不影响心脏缺血预适应； • 对功能受损的胰岛β细胞可能起到保护作用；
17
格列奈类的适应证
18
那格列奈的起效快速
达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时 口服绝对生物利用度: 72% 蛋白结合率： 97-99% 排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄； 6-16%以原形从尿液排泄； 餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟 口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影
α-葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
9
磺脲的特点与缺陷
达峰时间(h)1 半衰期(h)1 排泄途径1 疗效(HbA1c)2
格列苯脲
~4
10
肾脏、胆道各 50%
1.5-2%
格列喹酮
1.5-4.5 1-2 肝脏 NA
格列齐特
NA 6-12 主要经肾脏 1.5-1.84%
缺陷
格列吡嗪
1~3* 2~4# 肾脏80% 1.4%
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α-葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
16
格列奈类的特点
• 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好 的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖， 在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生 空腹和餐后低血糖的可能性减小；
• 口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰 值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。
―可发于老年人 ―缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 ―服用苯乙双胍的患者相对多见
2 • 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者
3 • 年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用
4 • 长期酗酒者
5 • 静脉注射造影剂期间
.
27
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α-葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
• 体重增加（高胰岛素血症） • 5%的胃肠道反应 • 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 • 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等
14
磺脲类禁忌症
1 • 1型糖尿病
2
• 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状 态
3 • 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时
4 • 哺乳期糖尿病患者
15
l 在动物模型及离体人类胰岛中 增强beta细胞增殖和存活
GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）
l 由近端消化道K细胞分泌（十二 指肠）
l 以葡萄糖依赖的模式促进β细胞 释放胰岛素
l 在胰岛细胞系中增强β细胞增殖 和存活
以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制
进餐
肠道 GLP-1
释放
GLP-1 类似物
活性 GLP-1 (7-36)
营养物质信号 • 葡萄糖
注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽
40
肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用
GLP-1（胰高糖素样肽1）
l 由远端消化道L细胞分泌 (回肠 和结肠)
l 以葡萄糖依赖的模式促进β细胞 释放胰岛素
l 以葡萄糖依赖的模式抑制α细胞 分泌胰高糖素，从而抑制肝糖 输出
• -可发于老年人 • -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 • -服用苯乙双胍的患者相对多见
• 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收 不良，出现营养不良性贫血。
26
二甲双胍的禁忌症
1
• 双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，下 列情况下要禁用
金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等严重胃肠反应 ü乳酸性酸中毒（罕见）
糖尿病的药物治疗 相关知识
曹丹丹 2018-9
1
学习内容
1 糖尿病口服药物临床进展 2 糖尿病口服药物分类作用 3 糖尿病的注射药物治疗
2
糖尿病理想的口服药物
• 减少胰岛素抵抗 • 改善β细胞功能 • 良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重 • 减少微血管和大血管并发症 • 可灵活用于单药治疗或联合治疗 • 良好的安全性 • 减缓或逆转疾病进程
二甲双胍
• 减少肠内葡 萄糖吸收 • 提高活性 GLP-1水平