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COOR1 R3 NHR2
H2 ´ ßቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ¯¼Á R3
*
COOR1 NHR2
H, H 2O R3
+
COOH NH2
c. 酶动力学拆分
• 酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催 化活性。 • 消旋化氨基酸的-氨基经乙酰化以后，用蛋白水 解酶水解。 • 水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键， 因此可以将L--氨基酸游离出来。 • 蛋白水解酶不能识别 D-氨基酸的酰胺键，因此仍 以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可 进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。
S A* S A* R *P A* A* P* (15.2)
优点，就是助剂可以回收并循环使用， 缺点：需要两步额外的合成步骤， 一个用于引入助剂；另一个用于脱除之。
1. 手性烯醇的烷基化
• 由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将烯醇锂 和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所 示构型11和醛反应得到手性产物12。
H H2N CH(CH3)2 CO2H S-(+)-valine (1) LiAlH4 (2) HCHO , H+ O NH (C2H5O)2O H O N COC2H5 H
(三步反应的总收率为71%)
含锆基团体积更大
O O N H H OH * CHO O N O- +ZrCp2Cl H H 11
H HO H NH2 OH O NH2+ XH HO H N O (1) NaH (2) CH3I (89%) H O H N O (72%)
15
氯霉素 副产物
手性助剂唑啉
CH3COOH +
HCl H2O H O H
(85%) NH2 OH
类似氨基醇的保护方法：保护和脱保护
16
3. 手性亚胺和腙的烷基化
+
X N H
Y* OH
Optical pure amino acid
• b. 应用不对称催化剂合成法：
• 制备一种具有特殊空间结构的加氢 催化剂，这种催化剂能够识别底物 分子的潜手性面，使氢原子只能从 一个方向进行加成。
实例：铑(I)络合物为催化剂的均相 催化氢化法
+
•
OPPh2 OPPh2 Rh BF4
“第一代” 底物控制方法
• 在已经存在的临近立体基团(X*)的影响下底物(S) 中一个新立体中心的形成。 • 如果试剂采用R来表示，产物用P表示，手性用星 号*表示，则整个反应可以表示如下。
S X* R *P X* (15.1)
这种类型的反应需要对映异构纯的底物； 如：碳水化合物的许多简单反应属于这一类。
O S-(-)-苯丙氨酸
H N H O
手性胺试剂的制备
H N NO OH (i) NaH,CH3I (ii) LiH4
OH
(i) LiAlH4 (ii) C2H5ONO
S-(-)-脯氨酸
(83%) S-1-氨基-2-(甲氧甲基吡咯烷)(SAMP)
• 在羰基α-位进行不对称烷基化的方法之一是将后 者转化为手性亚胺和腙，采用强碱去质子化。 • 最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得，例如:
H NH2 OH (i) SOCl2,CH3OH (ii) NaBH4 (iii) KH,CH3I H NH2 O
(72%) 22
H N NO2 OCH3 23 (72%)
Example-1：甾-3-酮还原成醇
• 四氢铝锂还原羰基生成羟基，处于平伏键, 这是试剂从分子位阻较小的一面进攻而得 的异构体, 也是两种异构体中的更稳定体。
H O [H ]
+
LiAlH4 HO H 3 4
H
(95% 收率；83％d.e.值)
• 10-甲基在相反一面产生立体位阻
Example-2： (-)-异胡薄荷醇硼氢化
• 在含有羟基的立体中心影响下形成新的立 体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相 互作用使得硼氢化从分子后发生。
H H HO B2H6 H 5 H H O H3B H H HO B H H H2O2 H H HO HO H H
H
H
(收率 94%; d.e.值 90%)
“第二代” 助剂控制方法
• 通过连接“手性助剂”(A*)使无手性底物产 生手性，是对以下反应导向后最终脱除得 到手性产物。该法特点：P*-A* 是非对映异 构体混和物。
第九章 不对称合成
Chapter 9 Asymmetric Synthesis
不对称合成技术 (Asymmetric synthesis)
• 基本原理：创造一个不对称的反应条件或 环境，使取代或加成按一定的方向进行， 从而得到手性纯化合物。 • a. 应用不对称前体合成法：设计构建一个 不对称前体，由于前体分子的不对称性， 使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只 能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对 称加成途径和不对称取代途径。
(1) LDA (2)ZrCp2Cl2
H
O
12a (三个阶段后的总收率为71%)
(Cp = 环戊二烯基)
2. 手性氮-烯醇式
• 手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.值形成的手性助剂。 可从天然氨基酸衍生而得，从S,S-(+)-氨基二醇 (15)衍生而得的最常用，可通过生成唑啉环保护 化合物15中的OH和NH2构型，将伯醇进行选择性 甲基化。
实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分
不对称合成方法的分类
• • • • • 根据对映异构纯的化合物的使用方式， 第一代方法：采用手性底物 第二代方法：采用手性助剂 第三代方法：采用手性试剂 第四代方法：不对称催化
– Most important is to ensure that the configuration of a steoreogenic centre is not destroyed in a subsequent step, or even in an isolation or purification procedure.
实例：Corey 法合成手性纯氨基酸即 属于不对称加成途径。
X N H2N .. Y* OH O O .. H2O X N N C R Y* O C O
Hydrogenation
R C C OH
Hydrazonolactone
X N HN C* H R
Y* O C O
Hydrogenolysis
* H2N CH COOH R