r=0.979
Release at physiological buffer(%)
丙氨瑞林微球对大鼠血浆 黄体酮水平的抑制
Rat plasma progesterone(ng/ml)
30
20
10
MS low dose s.c. MS low dose i.m. MS middle dose s.c. MS middle dose i.m. MS hign dose s.c. MS hign dose i.m. Routine injection Negative control
缓控释注射剂药物筛选条件
• • • • • 需长时间使用的药物 高的疗效 低的不良作用 半衰期短 有依从性问题
缓控释注射剂的药物类型 化学药物 甾体激素 生物大分子药物 其他 多肽 兽用药 昆虫激素 类似物
麻醉药抑制剂 疫苗 抗精神病药物 抗肿瘤药物 抗生素 抗炎药物 麻醉药 DNA或RNA或 其片断
100
1-36 d:
80 60 40 20 0 0 10 20 30 40
Y= 0.8178+ 0.2266 t
r=-0.986
Time(day)
丙氨瑞林微球体内外释药速率相关性
125
In vivo Release(%)
100 75 50 25 0 0 25 50 75 100 125
Y= 0.0396+ 1.042 t
PLGA
Catalyst
O HO CH C OH CH3
H2O
O HO CH2 C
OH
Lactic acid(乳酸）
Glycolic acid （羟基乙酸）
PLA/PLGA 体内动向
一.生物降解聚合物 在医疗领域的应用
1. 外科缝线 2.整形外科紧固件 3.血管，腔道支架
缝线和整形外科固定装置
Domestic Enantone ®
Time(day)
国产亮丙瑞林微球对大鼠子宫内膜 异位的疗效
100 80 60
80.2 94.4 89 94.7
1.PLGA-ms. -ms [ 相当于 LA 2µg/(Kg·d)]
98.7 78.3 98.2 87.2 93.6
40 20 0 -20
• 年销售额 （美国）
1995年：3亿美元 （目前：12-15亿美元） 95%—可吸收外科缝线， 5%—整形外科固定装置
• 有关研发论文
七十年代 九十年代 60~70篇/年 400篇以上/年 （目前：千篇以上）
外科可吸收缝线
• 易打结缝线（Braid Suture） • 单股缝线 （Monofilament Suture）
24 25 26
பைடு நூலகம்
15.5 23
Time(day)
丙氨瑞林微球对大鼠 子宫内膜异位的疗效
100 80 60 40 20 0 -20 -40
-32.75 -30.19 -38.04 84.71 87.7 87.52 85.72 83.24 89.21
MS.200µg/kg/d
MS.100µg/kg/d
-40
1
2
3
4
5
6
其他开发和研究中的微球注射剂
• • • • • 生长激素微球注射剂（Neutropine Depot） 生长抑素微球注射剂（Somatostatin Depot） 破伤风类毒素微球注射剂（Tantanstoxoid, TT Depot） 研究开发中蛋白质类微球注射剂： 促红细胞生长素（EPO）；γ-干扰素（rhIFN- γ）；白 介素（IL-α）；人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）；肿瘤坏死因子（TNF）；皮肤增长因子
3周
4周
大鼠注射亮丙瑞林微球后 血清药物浓度和睾酮浓度
市售生物降解聚合物产品
• 德国Boehringer Ingelheim Resomer® 502, 503; 502H, 503H • 美国Birmingham Polymer. Inc. Lactel® 50/50 DL PLG; 50/50 DL PLG-COOH
可生物降解微球缓释注射剂的质量评价
一.微球的物理特性评价
（一）形态 （二）粒径及其分布 （三）载药量及其均匀度 （四）药物包封率 （五）有机溶媒残余量 （六）聚合物的玻璃化转变温度与晶型改变 （七）其他
可生物降解微球缓释注射剂的质量评价
二.微球的药剂学特性评价
（一）释放试验 （二）聚合物材料的降解 （三）微球的微生物检查
血管，腔道用支架 （钴铬合金）
冠状动脉支架， 食道支架， 肠道，胆道支架等
外涂生物可降解聚合物 (含药物） 合金支架 Biodegradable stend
抗血栓：雷帕霉素支架 腔道肿瘤：紫杉醇支架等。 目前世界年销售额：25.3亿美元
二.药物缓控释注射剂
微球注射剂 & 原位凝胶注射剂
Depot?
C56H78N16O12· nC2H4O2 Mw=1227.39
丙氨瑞林微球的包封率与收率
批号 包封率(%) 收率(%) 970331 81.6 92.5 970419 80.6 91.7 970706 100.0 95.7
注: 970331、970419 采用武田PLGA制备; 970706 采用国产PLGA 制备.
缓控释注射给药系统的研究 开发进展
上海医药工业研究院 陈庆华
内容
• 生物降解聚合物类型 • 生物降解聚合物在医疗器械领域的应用
– 外科缝线 – 整形外科紧固件 – 血管支架
• 缓控释注射剂
– 微球注射剂 – 原位凝胶注射剂 （1.沉淀型 2.温敏型）
• 埋植型缓控释制剂
– 可注射型埋植剂 – 聚酸酐埋植剂（片剂，微棒）
Depot 类型
Ⅰ 药物油溶液/ 晶体混悬注射剂 Ⅱ 皮下埋植剂( Implantation), Ⅲ 生物降解聚合物为骨架的微球注射剂/埋 植剂
表一. 一些上市的药物长效油溶液注射剂
• ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
•
•
制剂名称
油相
给药周期
用途
————————————————————————————————————— —— 葵酸氟哌丁苯（Haldol Decanoate） 芝麻油 4周 神经安定剂 棕榈酸哌泊噻嗪(Piportil Depot) 芝麻油 4周 神经安定剂 葵酸奋氟乃静 (Modicate) 芝麻油 2－5周 神经安定剂 庚酸炔诺酮（Noristerat） 蓖麻油 8周 女性避孕药 丙酸睾酮（Sustanon） 花生油 2周 雄性激素缺乏症 庚酸睾酮（Primoteston Depot） 蓖麻油 性功能：3－6周 性功能减退和乳癌 • 乳癌：2－3周 苯丙酸诺龙（Deca-Durabolin 100） 花生油 贫血：1周 贫血和骨质疏松 骨质疏松：3周 己酸羟孕酮（Proluton Depot） 蓖麻油 孕前：1周 习惯性流产 丙酸睾酮 （Virormone） 油酸乙酯 2－3次/周 更年期妇女乳癌治疗 庚酸睾酮 1周 男性避孕药
近年本研究组微球项目研发情况
微球项目 丙氨瑞林-PLGA微球注射剂 亮丙瑞林-PLGA微球注射剂 抗AD中药有效单体-PLGA微球注射剂 甾体激素R2323-PLGA 微球注射剂 抗前列腺增生甾体激素-PLGA微球注射剂 牛重组生长素-PLGA 微球注射剂 诺美孕酮-PLGA微球注射剂 释药时间 1月 1月 0.5月 0.5月 1月 1月 1~3月
II.原位凝胶注射剂（1.沉淀型）
（Biodegradable injectable in Situ forming implant）
PLA- NMP 体液
盐酸多西环素
Syringe A with liquid polymer
Syringe A
Syringe B
LHRH不同给药方式 对药效的影响
• 脉冲用药(激活)
– 诱导排卵 – 隐睾症 – 月经不调 激活 LH-RH
性腺
• 长期用药(抑制)
– – – – – – 前列腺癌 乳腺癌 子宫纤维瘤 性早熟 子宫内膜异位 避孕 抑制
垂体
LH-RH
缓释1月亮丙瑞林微球在PBS中形态
1天 1周
Buffer pH 7.0 37℃ Tween 80(0.02%)
化学合成生物降解聚合物优点
• 良好的生物相容性和生物降解性 • 通过规范的化学聚合工艺，可很好控制质量和保 证质量重现性 • 体内外降解速度可通过改变聚合单体比例、聚合 物分子量调节 • 可大批量生产、成本较低
PLGA 合成与降解
O HO CH C O CH3 O CH C CH3 x O O CH2 C O CH2 O C OH y
23 24 25 26
0
Time(day)
丙氨瑞林微球对大鼠血浆 雌二醇水平的抑制
Rat plasma estradiol (pg/ml)
45.5
35.5
25.5
MS low dose s.c. MS low dose i.m. MS middle dose i.m. MS middle dose i.m. MS high dose s.c. MS high dose i.m. Routine injection Negative control
-40 -10.2
57.3
-ms [ 相当于 LA 20µg/(Kg·d)] -ms [ 相当于 LA 200µg/(Kg·d)] 5.Enantone® [ 相当于 LA 20µg/(Kg·d)] [ 相当于 LA 2µg/(Kg·d)]
First Use
Second Use
丙氨瑞林微球体外释放速率
Cumulative dissolution(%)