主动增强胃黏膜保护因子： 主动生物调节机制还体现在： 1.增加前列腺素及受体表达 1.下调致癌基因蛋白 2.促进COX-2表达 （Oncogenic protein） 3.促进热休克蛋白表达 2.上调抗癌基因蛋白 4.促进一氧化氮（NO）表达 （anti-Oncogenic protein） 5.促进各种生长因子合成： 促进EGF和EGF-R表达 3.-.抑制癌细胞的生存素 - 促进HGF表达 （survivin） - 促进VEGF表达 4. 上调正常黏膜组织的生存素 主动抑制胃黏膜损伤因子： （survivin及Aurora-B） 1. 抑制H.p对内皮细胞的黏附 5.抑制化学致癌剂诱导的消化 2. 改善胃黏膜的通透性 3. 道肿瘤 主动抑制IL-8产生 4. 抑制中性粒细胞黏附分子 CD18 的表达 5. 主动清除自由基 6. 主动抑制中性粒细胞的活性及 浸润 7. 主动抑制单核细胞活性及浸润 8. 主动抑制核因子NF-kB的产生
膜固思达
中村 肇ほか : 臨床成人病, 19（6）, 1109, 1989
促进胃粘液分泌
单次口服膜固思达100mg（健康成年男性）
1hr
2hrs
4hrs
6hrs
未见药物残渣，服药2小时后，观察到粘液明显增加。
Akamatsu T. et al.： Progress in Medicine, 17(6), 1527, 1997 (Japanese)
对照 （DMPO＋H2O2＋FeSO4） 瑞巴派特 0.1mM 0.2mM 0.5mM 1mT
Yoshikawa, T., et al. : Arzneim. Forsch. / Drug Res., 43（Ⅰ）, 3, 363, 1993
促进胃粘膜PG合成
对象：健康成年男性 方法：膜固思达100mg tid，疗程1周，以RIA法测定胃粘膜内PGE2
施维舒 Selbex 膜固思达 Mucosta
硫糖铝 Sucralfate 替普瑞酮 teprenone
瑞巴派特 rebamipide
促进粘液分泌， 促进PG合成，抑制自由基
膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂
主动型双向生 物调节的胃黏 膜保护剂
促进修复组织 ，减少部分损 伤因子 被动的胃黏 膜保护作用
胃粘膜保护剂应具备的条件
• 可中和,吸附侵袭因子
• 能促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌 • 增加胃粘膜血流、疏水性及促进上皮修复
• 促进PGE,EGF,TF,GF等保护因子的 合成 • 可黏附于创面并有保护作用 • 可阻止炎性介质的形成
常用的胃粘膜保护药物
1 .降低胃内酸度的药物 （1）抗酸药：中和胃酸
抑制胃粘膜损伤的作用机制
瑞巴派特疗效
促进 抑制 黏附
通透性
黏液糖蛋白 移行上皮增生 前列腺素 炎性细胞因子 自由基 弹性蛋白酶 渗透 中性粒细胞 黏附分子表达 腺体重塑
TETSUO ARAKAWA et al.Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, Supplement 1 (October 2005), pp. S3–S11
H+
n n n n
1910.Schwarz提出 “no acid, no ulcer” 理论 1950.Florey发现胃粘液有pH梯度的存在 1960.Code提出胃粘膜屏障（gastric mucosal barrier）概念 1963.Shay和Sun提出了攻击因子和防御因子失衡的理论
攻击系统 胃酸及胃蛋白酶 幽门螺杆菌 药物、胆 酒精等 身心因素
6 化 学 发 光 4 强 度 2
0
对照
0.1
0.2
瑞巴派特
0.5
1.0 （mM）
Ogino, K., et al. : Eur. J. Pharmacol., 212, 9, 1992
自由基抑制作用（ in vitro ）
■ 清除 .OH作用
药效药理
方法： 在FeSO4和 H2O2作用下生成.OH ,用DMPO作自旋捕捉剂，采用ESR电子自旋共振法,研 究膜固思达对.OH 的作用。结果提示膜固思达具有清除自由基的作用，从而能够抑 制自由基对粘膜的损伤。
胃黏膜保护剂的发展与演变
替普瑞酮 铝碳酸镁
瑞巴派特
Reference:TETSUO ARAKAWA et al:.Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, Supplement 1 (October 2005), pp. S3–S11
主动型胃粘膜保护剂
膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护 ～修复组织及黏膜保护～ 剂 1. 增加PG合成及PGE-R表达
防御系统 黏液-HCO3-屏 黏膜屏障 上皮修复 黏膜血流 细胞保护 前列腺素等
胃黏膜保护的认识与发展(3)
• 1970.Blocke发现H2受体—胃泌酸机制
• 1975.Jacobson提出细胞保护（cytoprotection）概念
• 1980.W&M提出胃粘膜Hp感染理论
• 1981.Williams证实胃粘膜表面存在pH梯度
1.促进PG合成; 2.局部胃黏膜表面覆 盖及蛋白络合 3.促进黏液分泌 4.促进胃碱分泌 5.增加黏膜血流量
米索前列醇 硫糖铝 麦滋林 惠加强 铋剂 依卡倍特钠
在上一代的基础上 还具有： 1.促进部分黏膜保护因 子的合成如： 热休克蛋白（HSP） ，内皮生长因子 （EGF） 2.清除自由基的下游产 物
各种食物 烟,酒 药物等
胃 粘 膜 有 一 套 完 整 的 保 护 机 制
n
为何胃粘膜完好无损?
正常胃粘膜结构
腺体开口 上皮层
• 表面积近800cm2 • 厚度0.3～1.5mm
淋巴管 粘膜固有层 粘膜肌层 粘膜下层 环肌层 纵肌层 浆膜 肌层 动脉和静脉
粘膜下层
胃粘膜屏障
• 形态学基础
1.胃上皮腔面膜抗酸特性 2.胃上皮细胞间连接完整性
2 增强粘膜保护力的药
商品名
麦滋林-S Marzulene-S 惠加强G Wycakon-G
德诺 丽珠得乐 盖世龙 Gaslon N 硫糖铝 胃溃宁
有效成分
L-谷氨酰胺水 溶性奥 吉法脂 Gefarnate
胶体次枸橼酸 铋CBS 马来酸伊索拉 定
药理作用
增强粘液分泌、促进PG合成
促进组织修复 增强粘液分泌、促进PG合成；不溶性铋盐与 蛋白质螯合 增加粘膜血流，加强细胞间结合 络合胃粘膜的粘蛋白，结合胃蛋白酶
Up
2. 增加粘液、胃碱分泌 3. 增加胃黏膜血流量 4. 促进溃疡修复 5. 促进胃黏膜细胞的更新 6. 促进HSP表达 7. 促进NO表达 8. 促进各种生长因子（ EGF/EGF-R、 HGF、 VEGF）合成
生物调节机制还体现在：
1.上调抗癌基因蛋白 （anti-Oncogenic protein） 2. 上调正常黏膜组织的生存素（survivin） 促进正常黏膜细胞有丝分裂
活 化
粘附分子表达
粘附与血管 壁
弹性蛋白 酶释放
中性粒细胞
(血管障碍)
血管内皮细胞
京都府立医科大学 第一内科 吉田憲正先生 監修
糜烂
正常
防御因子
粘膜 粘膜屏障 粘膜分泌HCO3粘膜血流 粘膜内PG
胃酸、胃蛋白酶 促胃泌素 壁细胞数目 副交感神经兴奋 药物因素（NASIDs）
攻击因子
其他因素
内分泌系统 中枢神经系统 应激、遗传、环境 体质、药物
（2）抗胃酸分泌药
组胺H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 抗毒覃碱药 质子泵抑制剂
n
制酸剂、 非保护剂
2 . 增强粘膜保护力的药物
增强粘膜保护力的药
溃疡病灶保护作用
粘 膜 防 御 因 子 作 用 机 理
改善粘膜微小循环 组织修复 促进粘液分泌 内因性PG合成 外因性PG制剂 抗H.pylori作用 抑制、消除自由基
抑制胃粘膜炎症反应
锅盖理论
l l
抑酸药不能做到什么？ 为什么要抑制炎症反应？
胃溃疡损伤的锅盖理论
胃疼 烧心
胃酸
中性粒细胞 弹性蛋白酶
胃 粘 膜 中性粒细胞
胃 粘 膜 损 伤
胃蛋白酶
活性氧
（ ）
（
）
中性粒细胞
監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二
抗酸药的作用点
疼痛 胸口痛
酸
中性粒细胞 弹性蛋白酶 （ ）
胃粘膜 中性粒细胞
胃 胃蛋白酶 粘 膜 损 伤 活性氧
（ ）
中性粒细胞
監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二
抗酸药与Rebamipide的联合用药
－促进溃疡的治愈－ 痛み 胸やけ
中性粒细胞 弹性蛋白酶 （ ）
胃 粘 膜
胃 粘 膜 障 害
Rebamipide
非甾体抗炎药(NSAIDs)
自由基的危害
蛋白变性和酶失活
胞膜不饱和脂肪酸反应 引起细胞死亡 DNA链损伤 核酸碱基改变
自由基的危害
参与胃癌的发生 胃黏膜微循环障碍
激活中性粒细胞，释放弹性蛋白酶， 裂解结缔组织蛋白，导致组织损伤
What is Gastric Inflammation ?
H.pylori NSAIDs
胃黏膜的损伤因子
n
n
过冷、过热或粗糙的刺激性食物 酗酒、烈性酒以及浓茶、浓咖啡
精神心理应激
刺激性食物
Helicobacter pylori
尿素酶产氨 胃粘膜屏障破坏
VacA及 CagA
Hp感染
上皮细胞损伤
溃疡形成
上皮细胞分泌IL-1,
IL-2, IL-8及TNF 胃素分泌增加
胃粘膜中性
粒细胞浸润 泌酸增加
STRESS 中性粒细胞活化