作者简介:贺飞,男,硕士,药师Te:l(010)87788428E-m ai:l h efei_57@ #新药述评#多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的临床应用及评价贺飞,樊英,汤致强(中国协和医科大学-中国医学科学院肿瘤医院,北京100021)中图分类号:R97911文献标识码:A文章编号:1001-2494(2007)15-1197-02肾细胞癌占所有肾癌的80%~85%,所有成人恶性肿瘤的3%,肾细胞癌对化、放疗高度抗拒。
在2005年以前, RCC的治疗主要是肾切除术、转移灶切除、白介素2或干扰素A的全身治疗。
2005年12月30日美国FDA批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌,这是近10多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药。
索拉非尼是拜耳和ON-YX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。
它是一种新的分子靶向药物,属二芳基尿素,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。
分子结构式见图1。
图1索拉非尼的甲苯磺酸盐结构式F i g1Struc t ure of sorafen i b t o sy l a te1药理作用肿瘤的生长有赖于细胞增殖、存活、和新生血管的形成等诸多因素。
肿瘤细胞的增殖是许多信号传导分子包括EGFR、PDG Fs、c-K I T和FLT3使RTK s活化的结果[1-2]。
一种生长因子与其受体结合使其RTK s活化,并且使RAS蛋白由未活化的GDP键构象转化为活化的GTP键构象。
新生血管的形成过程中,诸多生长因子,包括V E G F s、bFGF、PDGF s通过与相应受体结合、活化RTK s来调控对新生血管有着支持作用的血管内皮细胞,淋巴管内皮细胞和平滑肌细胞增殖[3-4]。
索拉非尼抑制肿瘤生长通过两种途径:一方面抑制VEG Fs和PDGF刺激产生的新生血管生成,另一方面抑制RAF/M EK/ERK通路信号传导引起的肿瘤细胞增殖。
RAF 是促进细胞生长的信号传导通路中的一个重要激酶。
索拉非尼最初是在对c-RA F激酶的抑制剂先导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。
索拉非尼对c-RAF、野生型和突变型b-RA F有较强的抑制作用,能抑制c-RAF、b-RA F的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。
还能抑制人VEGFR-2、小鼠V EG-FR-2、VEGFR-3、PDGFR-B、FLT3和c-K IT的酪氨酸激酶活性[5]。
索拉非尼是通过对RA F激酶的影响抑制细胞内信号传导,直接抑制了一些RTK s激酶的活性,包括c-K I T和FLT3。
索拉非尼通过直接作用于RTK s和间接抑制RA F激酶从而抑制肿瘤细胞的增殖。
2药效学体外试验显示,索拉非尼是c-RAF、野生型和突变型b-RAF有效的抑制剂,IC50分别为2,22,38n m ol#L-1[6]。
同时对包括FLT3,c-K I T,VEGFR2,VEG FR3和PDGFR-B在内的与肿瘤相关的几个RTK起到有效抑制作用。
索拉非尼对与肿瘤分化和凋亡相关的RTK抑制作用,包括人VEGFR-2、鼠VEG FR-2、VEGFR-3、PDGFR-B、FLT-3和c-K I T,减少了人乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌细胞系的M APK酶促反应的基础磷酸化作用。
但对表达变异的KRA S的NSCLC细胞系和NC I-H460或A549无作用。
对典型和变异的KRA S 或B RA F的人乳腺癌,黑色素瘤和胰腺癌,结肠癌细胞系的M APK酶促反应均有抑制。
3药动学14C标记的本品和/或它的放射性代谢物在小鼠和大鼠体内吸收完全,狗只吸收68%。
绝对生物利用度:狗为60%,小鼠和大鼠为80%。
小鼠血浆清除率01044 L#kg-1#h-1低于大鼠和狗的0113L#kg-1#h-1和0115 L#kg-1#h-1,V ss适中,最大值约为017L#kg-1。
血浆消除半衰期为:小鼠9h,大鼠6h,狗4h。
索拉非尼血浆蛋白结合率高。
迅速分布几乎所有组织和器官。
不易通过血脑屏障,14C标记的本药及其放射性代谢物能通过胎盘,且哺乳期小鼠乳汁中有分泌。
本药对几种主要肝药酶CYP有抑制作用,如CYP2B6,2C8,2C9。
对细胞色素P450酶作用底物奥美拉唑(CYP2C19)、美沙芬(C Y P2D6)及咪达唑仑(C Y P3A4)的药动学均无显著影响,所以C Y P2C19、CYP2D6、C Y P3A4不是索拉非尼代谢的主要途径。
口服单剂量14C标记的索拉非尼后,放射活性检测发现主要由粪便排泄,约占放射活性总量的77%,尿液中占19%。
其中,粪便排出物中5017%为原药,尿液中未见原药[7]。
4临床评价索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌的Ⅲ期临床研究(TARGET s)是肾癌研究有史以来最大的随机安慰剂对照研究。
Ⅲ期临床研究中,903例M o tzer肾细胞癌病人,以1B1随机分组,451例接受口服索拉非尼(400m g每日2次)治疗,452例分入安慰剂组中位分析时,已有222例死亡,结果#1197#中国药学杂志2007年8月第42卷第15期C hin Phar m J,2007Augu st,Vol142N o115表明两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例晚期缓解(CR),10%病人部分缓解(PR),另有74%病人病情维持稳定,而安慰剂组有2%的病人PR,53%的病人病情维持稳定。
更为可喜的是索拉非尼的无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为24周和12周(P=01000001)。
且FK SI生活质量评分也显示索拉非尼较安慰剂治疗改善了病人的生活质量。
由于中期分析时索拉非尼组在疗效和生活质量上均优于安慰剂组,因此中期分析后允许安慰剂组进展的病人交叉接受索拉非尼的治疗。
452例原安慰剂组病人有216例接受了索拉非尼治疗。
病人交叉后6个月分析显示,总计有367例死亡,其中索拉非尼组有171例,安慰剂组为196例。
索拉非尼组的中位生存时间为1913个月,安慰剂组为1519个月(P=01015)[8]。
研究中两组严重不良反应事件的发生率相当。
索拉非尼联合现有的免疫细胞因子治疗转移性肾细胞癌可增加疗效。
初步临床研究结果表明,索拉非尼联合IF-N a一线治疗58例转移性肾细胞癌,总有效率为19%,其中CR为2%[9]。
临床研究的初步结果表明,索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌和卵巢癌等实体瘤均有一定的抗肿瘤作用。
在肝癌的一项Ⅱ期临床试验中,137例肝细胞癌病人接受了索拉非尼治疗,结果PR7例,M R5例;SD75例,PD31例;中位PFS是123d,中位O S是280d,中位TTP是129d。
F laherty 等[10]报告35例转移性黑色素瘤病人接受了剂量递增的索拉非尼联合卡铂和紫杉醇治疗,索拉非尼的剂量分别为100, 200,400m g,每日2次。
按RECEIS T标准,11例获得了PR,有效率3114%。
Am aravad i等[11]报告联合te m ozolo m i de治疗58例转移性晚期黑色素瘤,无脑转移者有效率24%,有脑转移者有效率20%。
W elch等[12]报告索拉非尼联合吉西它宾治疗26例转移性或难治性卵巢癌,1例肿瘤缩小达PR,5例C A125下降达PR。
54例N S CLC病人临床研究中,其中根据意向性分析原则(ITT)52例有效,51例病人得到不同程度缓解。
其中,一个只有17例鳞癌病人的临床试验中,15例病人的肿瘤可见缩小,中位无进展生存83d。
5药物相互作用在多项Ⅰ期临床试验中对细胞毒药物间相互作用进行考察,so lafeni b与标准化疗药物同时给药,未发生临床上有意义的药物相互作用发生,这些细胞毒药物是:吉西他滨、奥沙利铂、卡铂、5-FU/甲酰四氢叶酸。
6用法用量口服,成人推荐用量每天2次,每次400mg;65岁以上老年人无须调整剂量;年龄小于16岁的病人尚缺乏有关药物疗效及应用安全方面的数据。
体内外数据显示本品经肝代谢,患有肝细胞癌或肝转移病人和轻度到中毒肝损伤病人,索拉非尼的代谢与肝功正常者相似。
病人有轻中度肾损伤剂量无须调整。
7药物不良反应在临床试验中最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、脱发、恶心、瘙痒、高血压、呕吐和食欲减退等[8]。
其中,皮肤毒性和胃肠道反应是索拉非尼最常见的不良反应,是导致减量或中断治疗的常见原因。
索拉非尼还对淋巴系统有轻度的抑制作用,可导致淋巴细胞减少;高血压常为轻度到中度,用常规降压药物即可控制。
在早期临床试验中,三级和四级不良反应极少见,发生率不超过5%。
8小结众所周知,肿瘤的发生、发展过程有很多可能的机制:肿瘤细胞的过度增殖,肿瘤血管的形成等,涉及到多个基因和酶。
从这点而言,多靶点药物比单靶点药物更有潜力。
索拉非尼具有独特的多靶点抗肿瘤作用,既抑制肿瘤细胞的增殖,又抑制了肿瘤血管的形成,已经在肾癌的治疗中取得了巨大成功。
虽然对于其他肿瘤的治疗处于试验阶段,但现有的前期结果预示着其前景非常乐观。
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