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1、细胞毒类抗肿瘤药
a、拓扑异构酶抑制剂 b、胸苷酸合成酶抑制剂 c、铂类抗肿瘤药物
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a、拓扑异构酶抑制剂
原理： 真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ)是生物体内及其 重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所 有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的 抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为 高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。
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c、铂类抗肿瘤药物
原理： 铂络合物产生抗肿瘤活性的原因，是由于其与 肿瘤细胞DNA结合，从而干扰DNA的复制，抑 制肿瘤细胞的分裂。
代表药物：顺铂和奥沙利铂
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2、以细胞信号转导分子 为靶点的抗肿瘤药物
a、蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂 b、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 C、法尼基转移酶抑制剂
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4、肿瘤耐药逆转剂
原理： 根据肿瘤耐药的特点可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者只对 诱导药物产生耐药性而对其它药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药甲氨蝶呤 (MTX)，5-氟尿嘧啶(5-Fu)等；后者则是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐 药性，同时对其它结构上无关、作用机制各异的药物也产生交叉耐药性，这是一 种独特的广谱耐药现象。许多天然来源的抗肿瘤药物如秋水仙碱、紫杉醇等及蒽 环类抗癌抗生素如阿霉素、柔红霉素都极易发生MDR。
60年代认识到肿瘤细胞动力学及化 疗药药代动力学的重要性。大部分 目前所用的抗癌药已发现，有急淋、 HD、睾丸癌等可化疗治愈。
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70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤 有了比较成熟的化疗方案。
80年代研究以生物反应修饰剂等药 物来提高化疗疗效，探索抗药性产 生的原因，5%肿瘤患者可治愈。
代表药物：喜树碱类化合物
对S期的毒性作用，这一作用需共价TopoI－DNA复合 物的形成和DNA复制。TopoI抑制剂诱导的细胞凋亡而 非DNA断裂是引起细胞最终死亡的原因。
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b、胸苷酸合成酶抑制剂
原理：
胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷 酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作 用。是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制 剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡。
代表药物：angiostatin和endostatin Avastin
Endostatin可直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生； 可与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成； 可抑制VEGF等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的增殖 与肿瘤
的生长； 可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x1,促使血管内皮细胞凋亡加速。
90年代新抗癌药进入临床，多药耐 药基因发现，生物治疗，基因治疗 辅助治疗改善等，疗效进一步提高。
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肿瘤的药物治疗
1、细胞毒类抗肿瘤药 2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 3、肿瘤新生血管生成抑制药物 4、肿瘤耐药逆转剂 5、分化诱导剂 6、基因调节药物 7、单克隆抗体药物
肿瘤耐药产生的可能原因是药物代谢障碍、DNA修复机制障碍、DNA多聚酶活性 改变等。另外，耐药是凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的癌基因(如bcl2,bcr/abl,NF/KB等)的表达产物可阻断或阻碍多种因素(如化疗药物、辐射、激 素等)诱导的肿瘤细胞凋亡，产生耐药性。 研究表明MDR的产生是由于细胞内药 物积聚发生障碍，此后研究证实细胞内药物积聚降低的同时，有一分子量约为 170 000细胞膜蛋白过度表达，称之为P-糖蛋白(Pgp)
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a、蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂
原理： PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋
白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶， 通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。
代表药物：依马替尼
依马替尼一种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制剂， Bcr-Abl酪氨酸激酶是CML中由费城异常染色体引起的异常酪氨酸 激酶。它能抑制Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体阳性CML新鲜白 血病细胞的增殖并诱导其凋亡。
代表药物：培美曲塞
它是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通 过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而 抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成 酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核苷酸甲酰转移酶活性，这些酶都 是合成叶酸所必需的酶。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰 多谷氨合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于 细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。 多谷酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度性过程，而在正常组织内浓 度很底。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也 就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。
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b、表皮生长因子受体酪氨酸激酶来自制剂原理：通过扩散进入肿瘤细胞，与 EGFR 的胞内段激 酶结合区结合，从而抑制 EGFR 受体的磷酸化，阻断 受体下游信号通路的传导，发挥抗肿瘤作用。
代表药物：吉非替尼
研究表明吉非替尼的作用通过上调 P27KIP1和 P21CIP/WAF1 的表达，导致细胞 G1 期阻滞或诱导细 胞凋亡。
抗肿瘤药物研究及新药筛选
赵万洲 博士
南京凯基生物科技发展有限公司 2009.10.30
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提纲
•化疗药物的发展 •肿瘤的药物治疗 •抗肿瘤新药的发现和治疗靶点 •抗肿瘤药物筛选及评价
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化疗药物的发展
近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。
50年代通过动物筛选化疗药物发现 了5FU、MTX、CTX等，化疗学有了 发展。
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c、法尼基转移酶抑制剂
原理： 法尼基转移酶是近年来发现的与Ras蛋白异戊
二烯化修饰密切相关的一种必需酶。抑制法尼 基转移酶活性，阻止Ras蛋白的活化，可以有 效地抑制肿瘤细胞的增殖
代表药物：替匹法尼
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3、肿瘤新生血管生成抑制药物
原理： 原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或 抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物（称为TA 抑制剂）， 是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。