用药原则
成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。
诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。
维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。 肾功能损害时，MMF剂量减少； 慢性肾功能不全GFR＜25ml/min，每日剂量不应超过2g； MMF不被透析清除。 需要监测药物浓度。
获得性免疫应答的类型
根据起主要作用的免疫活性细胞不同 T细胞介导的细胞免疫应答 B细胞介导的体液免疫应答
T细胞介导的细胞免疫应答
Acquired Cellular Response
一、T细胞对APC -MHC-I分子提呈抗原的识别
MHC I-抗原多肽复合物
• 存在于胞浆中的内源性抗原
（如病毒和细菌感染细胞 后，在细胞合成蛋白类物 质，及肿瘤细胞抗原等）
的产生； • 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，
使前列腺素和白三烯的合成减少； • 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原
酶和弹性蛋白酶的作用。
免疫抑制作用
T细胞
√引起T细胞减少
T细胞再分布至骨髓 促进未成熟和活化T细胞凋亡
√抑制T细胞的抗原递呈
抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达
作用机制
选择性抑制T和B淋巴细胞增殖； 直接抑制活化的多克隆B细胞，减少抗体产生； 抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用； 抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖； 抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好； 选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性T细胞凋亡。
药物动力学
在胃肠黏膜和肝脏中完全水解为活性代谢产物MPA； 97%以上MPA与血浆蛋白结合，半衰期为17h； 血药浓度：1小时达峰值，8-12小时第二个峰值； 在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)； 排泄肾脏（87%）和胆道（6%）。
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
糖皮质激素
（GLUCOCORTICOID）
药理作用
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程； 超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。
抗炎作用
• 抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； • 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少； • 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子
T细胞 TCR/pMHC
B细胞 BCR/抗原
第二信号
CD28/B7
CD40/CD40L
转导信号分子 CD3
Igα/Igβ
共受体
CD4、CD8 CD19/CD21/CD81
B、T细胞增殖过程
• 在上述两种细胞活化后，细胞进入S 期，开始大量合成DNA和RNA，但它 们的合成前提必须有充足的嘌呤核苷 酸和嘧啶核苷酸供给。
（树突状细胞、B细胞、单核/巨噬细胞、内皮细胞等））
免疫分子（CD分子、黏附分子、MHC分子、分泌型分子（免
疫球蛋白、补体、细胞因子等））
免疫应答的类型
• 天然免疫应答（非特异性免疫应答） 种系发育、进化而成
• 获得性免疫应答（特异性免疫应答） 接受抗原刺激产生
长期 后天
入侵病源微生物较少，天然免疫应答将 其快速清除；
• 免疫抑制药物吗替麦考酚酯 （骁悉）和咪唑立宾是嘌呤核 苷酸的经典合成途径中由单磷 酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷 酸必不可少的一个酶——单磷 酸次黄嘌呤核苷脱氢酶 （IMDPH）的阻滞剂；
• 来氟米特和布累奎那则是嘧啶 核苷酸经典合成途径中另一个 所必需的脱氢乳清酸脱氢酶 （DHODH）的阻滞剂。故， 它们均可以特异性地抑制淋巴 细胞DNA和RNA的合成，阻止 淋巴细胞的增殖克隆，从而产 生免疫抑制效应。
常见免疫抑制剂简要分类
1.皮质类固醇：常用药物包括甲基泼尼松龙、地塞米松、泼尼松 2.T细胞导向的免疫抑制剂药物
神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506
雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司 3.抗代谢药物
嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，布累奎那、FK778 嘌呤类似物：硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤 嘧啶类似物：胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720 4.生物制剂 多克隆抗淋巴细胞抗体：抗淋巴细胞血清、抗淋巴细胞球蛋白（ALG） 、抗胸腺细胞球蛋白（ATG） 抗T细胞亚群单克隆抗体：抗CD3单克隆抗体（OKT3）、HuM291（人源化OKT3）、抗CD52单抗（阿伦单 抗）、抗CD2、CD4、CD8单抗、抗CD25单抗 抗B细胞亚群单抗：抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 针对共刺激通路的单抗：抗CD28单抗、抗CD154单抗 抗细胞因子单抗：抗IL-2R单抗（抗CD25单抗巴利昔单抗（舒莱）、达利珠单抗（赛尼派）） 抗黏附分子单抗、抗细胞间信号传递因子单抗、自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y) 等 5.烷基化药物：环磷酰胺等 6.抗生素类药物：丝裂霉素C、放线菌素D等 7.二十烷类：前列腺素E1、E2、D2 等 静脉注射丙种球蛋白
作用机制
高效、选择性、非竞争性、可 逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱 氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤 核苷酸的从头合成途径，细胞 内GMP和GTP的缺乏，阻断 DNA的合成，使细胞分裂周 期停留在S期，抑制T/B淋巴 细胞增殖。
在淋巴细胞被激活3天后再加入MPA仍能抑 制淋巴细胞的增殖，表明MPA还作用于淋巴 细胞增殖的后期阶段。
细胞。
二、T细胞与APC的特异性结合
TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别：双识别
抗原肽 MHC分子
TCR只与相应的MHC/抗原肽发生高亲和力结合
T 细胞活化、增殖和分化
一、T细胞活化 （一）T细胞活化的第一信号 （二）T细胞活化的第二信号 （三）CK促进T细胞充分活化
双信号
场所：周围免疫器官。
吗替麦考酚酸酯
（MYCOPHENOLATE MOFETIL，MMF）
概述
抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂； 1896年Cosio在青霉培养物中描述了霉酚酸； 1913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸； 20世纪80年代开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应； 1995年美国FDA批准其用于器官移植。
肝肠循环
副作用
胃肠道反应：最常见；恶心、呕吐、腹泻常见；穿孔少见； 骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）； 感染：常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染； 肿瘤风险； 其他：可增。
抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。
对代谢的影响 ——副作用
脂肪
√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多
“满月脸”、“水牛背”
水电解质
√水、钠排泄减少 √钾、钙排泄增多
用药方法
口服用药
泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）； 甲泼尼龙0.8mg/kg/d； 清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制； 逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。
静脉用药
严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收； 病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d ×3天，必要时重复1-2个疗程。
副作用
皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、Cushing外貌； 消化系统：消化性溃疡、上消化道出血； 心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成； 骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩； 中枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁； 内分泌系统：类固醇性糖尿病； 免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染； 眼：白内障、青光眼； 肾上腺：肾上腺皮质功能不全；
• 机体合成核苷酸的途径有2条，即从 氨基酸和其他小分子化合物开始，到 最后合成嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸的 经典途经，以及利用这些核苷酸分解 代谢的产物再重新合成嘌呤或嘧啶核 苷酸的补救途径。机体绝大多数细胞 都具备这2条途径来合成核苷酸，但 淋巴细胞则主要依赖经典途经。因此， 阻断经典途经，可特异性地抑制淋巴 细胞的分裂增殖。
√抑制T细胞的活化
抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等
B细胞 能抑制B细胞的增殖； 大剂量时抑制抗体的产生、 促进抗体降解；
对B细胞的作用相对较弱
对代谢的影响 ——副作用
糖
√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生 √血糖升高，糖耐量下降
蛋白质
√抑制合成，促进分解 √皮肤变薄，伤口不易愈合 √肌肉质量减少，肌萎缩 √骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
• TOR的活化是T细胞进入细胞周期的必经之路。
B细胞介导体液免疫应答
HUMORAL IMMUNE RESPONSE
B细胞对抗原的免疫应答
B细胞对抗原的识别 B细胞活化 B细胞的增殖和终末分化 B细胞在生发中心的分化成熟 体液免疫应答的效应
体液免疫应答抗体产生的一般规律
T、B细胞活化的比较
第一信号
免疫抑制剂药物及机理
免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
环孢素
1950
1960 1970
1980
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
信号1诱导高 亲和力的IL2R产生
信号2增加IL-2的转 录和表达
此外，还有IL-3、4、5、6，IFN-γ, TGF-β, GM-CSF， CTLA-4， FasL， CD40L 等