美国FDA期望-MAP5016.1（2011-2-8生效）
申报资料应包含ICH Q8（R2）附录中描述的以下 基本要素： 目标产品质量概况（QTPP） 制剂的关键质量属性（CQA） 原料药和辅料的CQA 适当生产工艺的选择 控制策略
概述
SFDA CTD格式中的关键性 药品研发方法 鉴定生产工艺中的关键性
案例（略）
将生产工艺理解体现在药品注册申报中
概述
SFDA CTD格式中的关键性 药品研发方法 鉴定生产工艺中的关键性 将生产工艺理解体现在药品注册申报中
此类信息在资料中的位置
将工艺理解体现在CTD相关章节 相关章节 将工艺理解体现在
3.2.P.2-药品开发 3.2.P.3-生产（制剂） 3.2.P.4-辅料的控制 3.2.P.5-制剂的质量控制 3.2.S.2-生产（原料药） 3.2.S.4-原料药的质量控制
3.2.S.2.6生产工艺的开发
…提供详细的开发信息（包括研究方法、结果和结 论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控 制范围的合理性…
SFDA CTD格式中的关键性 格式中的关键性
3.2.P.3.3生产工艺和生产过程 （1）工艺流程图： …指出进行中间体检测的关
键步骤和环节。 （2）生产工艺描述：…，按照不同剂型的特点关注各关 键步骤与参数…
产品质量 标准 控制策略 生命周期 管理
药品研发办法
此表所列方法并不代表公司必须选择的唯一方 法。 在增强的方法中，并非必须建立设计空间或采 用实时放行检验。 当前制药行业所用的方法不尽相同，通常介于 此表中所列的两种方法之间。
药品研发办法
美国FDA期望-MAP5016.1（2011-2-8生效）
ICH Q8R（2）中的基本方法
至少应确定原料药、辅料、容器密闭系统和生产工艺对产品质 量有关键作用的方面，并说明控制策略的合理性。 关键的处方属性和工艺参数通常可以通过评价其变化对制剂质 量的影响程度来确定。 尽管传统的或基本的方法不需要进行正式的风险评估，但是建 议根据先验知识和文献资料等评估CPP对产品质量的影响。
ICH Q8R(2) 基本方法/传统方法 增强的，质量源于设计方法
基本方法/传统方法 基本方法 传统方法
产品概况 关键质量属性 最佳处方 所选工艺 控制策略 （确定目标产品质量概况QTPP） （确定关键质量属性CQA） CQA （选择最佳处方） （选择适当工艺） （确定并实施控制策略）
药品研发方法
P.3.3.生产工艺/控制过程描述 P.4.辅料的质量控制 P.5.6.质量标准的制定依据
3.2.P.3生产（制剂） 生产（制剂） 生产
P.3.3.生产工艺和工艺控制
生产工艺描述应与可接受操作范围（来自P.2.3.） 相关一致 工艺描述中要有对关键工艺参数的承诺 无需提供对非关键工艺参数的承诺 指出关键过程控制（如，在线检测）——可以在工 艺流程图中表示
3.2.P.3生产（制剂） 生产（制剂） 生产
P.3.4.关键步骤和中间体的控制
只需包括关键控制（与P.2.3生产工艺总控制策略 一致） 包括合格标准、分析方法及验证 通过公司的质量体系控制其他工艺参数（‘非关 键’）（如批记录中确定的目标值或范围）
谢谢！ 谢谢！
风险评估-确定质量属性和工艺参数的关键性：建立可接受 操作范围和控制策略的基础 旨在符合目标产品质量概况（QTPP）
结合通过实验得到的工艺理解信息
3.2.P.2 药品开发
P.2.2.制剂研究，及 P.2.3.生产工艺的开发
控制策略可置于P.2.3.中 控制策略与可接受操作范围相一致 P.2中的信息是其他章节中控制策略的基础
…应明确关键工艺步骤，关键工艺参数以及质量控 制标准。
3.2.S.2.3物料控制
…对于关键的起始物料，应根据相关技术指导原则和 技术要求提供其生产工艺资料。
SFDA CTD格式中的关键性 格式中的关键性
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制
…列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工 艺步骤）及其工艺参数控制范围…
3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供实验 结果以支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制 范围的合理性…
概述
SFDA CTD格式中的关键性 药品研发方法
传统方法VS.质量源于设计（QbD）方法
鉴定生产工艺中的关键性 将生产工艺理解体现在药品注册申报中
什么是“关键” 什么是“关键”？
基本方法 vs. QbD方法 方法
方面 整体开发 生产工艺 过程控制 基本方法 经验开发； 通常是单变量实验 固定的；基于最初大生产批次进 行验证；注重优化和重现性 进行过程中检测主要是为了决定 工艺是否继续进行。离线分析 质量控制的主要方式； 以注册时已有的批次为依据 主要是通过中间体和最终产品的 检验 被动的（解决问题和采取纠正措 施） QbD方法 系统开发； 多变量实验；建立设计空间 在设计空间内可调整；在整个生命周期 进行验证；注重控制策略和稳健性 利用PAT并结合前馈控制和反馈控制； 工艺可溯源并且可确定趋势，可持续改 进 是整体质量控制策略的一部分；以所需 的产品性能和相关支持性数据为依据 控制移至上游，采用实时放行，减少最 终产品检验 预防性的；有利于持续改进，无需监管 部门批准
“关键步骤”？？？ 关键步骤” 关键步骤
一种生产工艺的制剂质量取决于很多上游单元 操作，例如原料的结晶。下游操作工艺参数与 上游操作工艺参数相互作用是很普遍的。 引用“关键步骤”可能未必相关。目前业内的 典型做法是基于先验知识/经验或者正式的风 险评估确定物料属性和生产工艺参数的关键性。
药品研发方法
第五讲 生产工艺关键性 的研究与确定
童成 博士 全球化学生产及控制总监 辉瑞公司
概述
SFDA CTD格式中的关键性 格式中的关键性 药品研发方法 鉴定生产工艺中的关键性 将生产工艺理解体现在药品注册申报中
SFDA CTD格式中的关键性 格式中的关键性
3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 （2）工艺描述：
3.2.P.2 药品开发
P受范围和关键性
P.2.1.处方组分
强调原料药/制剂的对接
链接到原料药章节 原料药的溶解性和渗透性 原料药的粒度
原料药的筛选
3.2.P.2 药品开发
P.2.2.制剂研究，及 P.2.3.生产工艺的开发
提供处方和开发工艺
质量源于设计（ 质量源于设计（QbD）-系统化方法 ） 系统化方法
产品概况 关键质量属性 风险评估 设计空间 控制策略 持续改进 （确定目标产品质量概况） （确定关键质量属性CQA） （通关实验和风险评估将原料属性和工艺 参数与CQA相关联） （建立设计空间） （制定全面综合的控制策略） （管理产品生命周期，包括持续的改进）
在审评资料时（无论其是否包含QbD的方法)OPS CMC审评人员都将考虑ICH Q8（R2）、Q9和Q10中的 建议。 审评人员应确保申报资料中至少包含ICH Q8（R2） 中描述的“至少应确定对产品质量有关键影响的原料药、 辅料、容器密闭系统和生产工艺，并说明控制策略的合 理性”的基本信息。
药品研发办法
ICH CTD（2001年版）中没有定义“关键”， “关键步骤”或“关键工艺参数” ICH Q8R（2）（2008年版）包含以下定义：
关键工艺参数（CPP） 其变动会影响到产品的关键质量属性，因此需要被监测和控 制以确保能生产出预期质量产品的工艺参数。 关键质量属性（CQA） 关键质量属性是应被限制在适当的限度、范围或分布之内，以 确保预期产品质量的物理、化学、生物或微生物性质或特征。