146 55.2 56.5 * 39.1*
讨论和结论
除试验结果小结外, 应结合药效学和毒理进行分析讨论. 如:
1. 吸收规律, BA。 2. 消除动力学规律。 3. 性别, 进食及用药持续时间对药代的影响。 4. 药物蛋白结合率、组织分布亲和力和药效, 毒性
的相关性。 5. 排泄和吸收的平衡, 蓄积性。 6. 代谢特点, 和药效, 毒性相关性, 相互作用等。
为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊
人群、病人为试验对象)
新药药代动力学研究
1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试
行). 2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导
原则(试行). 3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行). 4. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行). 5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技
新药药代动力学研究
北京大学 医学部 基础医学院 药理系 楼雅卿
新药药代动力学研究
药理学(Pharmacology)
药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用)
药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME).
新药药代动力学研究
毒理学试验一致.
试验动物选择
* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。 *口服药物试验不选用家兔。 *选用动物应与药效及毒理试验一致。 *最好选用一种能多次采取血样,制成药-时曲线的动物. *试验动物数, 每个时间点不少于5个数据,雌雄各半. * 生物制品试验应选能产生相应活性动物或与人源蛋白同 源性高的动物, 如猴, 相应转基因动物等。
t1/2(h)
7.25±1.50 7.69±0.81
Vd(L)
102.27±32.12 97.24±19.23
CL(L.h-1)
19.14±4.24* 16.72±2.93
_________________________________________
血管外给药的药物吸收试验
1. 体外Coca-2细胞模型试验. 2. 在体肠道试验. 3. 整体生物利用度试验: * 绝对生物利用度试验. * 相对生物利用度试验.
• 两种动物和人血浆。
A1998的蛋白结合率
浓度(ug/ml)
大鼠
人
6
66.04±9.8
97.54±1.78
8
75.83±2.8
93.15±8.32
10
77.94±3.73 97.93±1.94
药物排泄试验
目的： 探讨药物排泄途径, 排泄总量, 排泄高峰, 排泄 终点的规律和特点。 1. 大鼠, 一种有效剂量 2. 内容: 粪便, 尿和胆汁排泄试验 3. 主要排泄途径、排泄速率和排泄量(至药物排泄结束
药代参数的估算
* 国内多用3P97软件或其他公认的药代动力学 程序软件来估算药代动力学参数。 * 可采用房室模型或非房室模型程序。 * 主要药代动力学参数有：
血管给药: 提供 t1/2, Vd, CL和AUC等参数。 血管外给药: 除上述参数外, 尚应提供MRT,Cmax, Tmax, 和F值。
药物的组织分布
目的：探讨药物在组织分布规律, 亲和力及与药效和毒性 的相关性。
1. 通常选用大鼠或小鼠。 2. 一种有效剂量。 3. >13种组织, 根据药品特点相应增加。(肺, 脾, 肝, 心, 肾, 脑,
肌, 平滑肌, 脂肪, 生殖器, 骨髓等) 4. 至少三个采样时间点, 反映其动力学规律。
药理活性和PK试验。
药酶诱导和抑制作用
1. 测定药物对肝微粒中P450总量的影响. 2. 肝微粒体酶促动力学试验(应用巳知被CYP1A2, 2C9,
2C19, 2D6和 3A4等药酶催化的药物进行试验) 或药 酶抗体反应试验, 研究:
*药物代谢酶。 *药酶诱导作用。 *药物抑制作用。
药酶诱导作用和抑制作用
HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 气相色谱法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS
常用的药物含量分析方法
2. 免疫法: 放射免疫法(RIA) 酶免疫法(EMIT, ELISA等) 萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法(FPIA)
3. 生物测定法: * 微生物测定法 * 靶酶或靶细胞测定法
4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I5. 稳定同位素示踪法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。
分析方法学研究的考察
1. 特异性: 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢, 能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。
2. 给药途径应与药效学、毒理学及以后临床给药 途径一致。
1. 采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除 三个时相的动力学规律。
2. 吸收相至少2个采血点.
3. 平衡相至少3个点.
4. 消除相为4-6个点. 应能反映3～5个消除半衰 期或1/10或1/20的Cmax。 5. 求得一条完整的药 – 时曲线。
研究内容:
7. 药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。 * 代谢方式(途径)。 * 药物代谢酶。 * 代谢产物。
8. 细胞色素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。 9. 可能发生的药物相互作用。
药品注册中临床前药代研究的技术要求:
常用的药物含量分析方法
1. 色谱法: 1) 高压液相色谱法(HPLC)
多次给药试验
药品在临床需长期给药及呈蓄积倾向时,应 进行多次给药试验.
1.选用一种有效剂量. 2.确定给药间隔时间和给药次数. 3.测定3次Cmin,求稳态药-时数据和曲线. 4.求算t1/2,AUCss,Cmin,Cav和DF值等. 5.比较单、多次给药试验结果:药代规律的差别和
蓄积性.
单剂量和多剂量口服加替沙星的药代参数
为止)。 4. 注意原形药排泄累积总量占剂量的百分比, 物料平衡
问题。
5. 是否存在肝肠循环, 胃肠循环等现象。
药物生物转化(代谢)
如原形药在体内生成大量具有药理活性代谢物, 并其 排泄总量< 50%时, 则应进行初步药物代谢试验
1. 代谢部位。 2. 代谢途径和药物代谢酶。 3. 主要代谢物M1, M2, M3…..等。 4. 如为前药, 要确定主要代谢物的化学结构, 代谢物合成,
新药早期药代研究
1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研
究药物代谢途径和药酶. 2. P450酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物）药代动力学研究
目的： 1.探讨新药在动物体内的规律和特点。 2为新药研制和开发前景提供信息。 3为临床试验设计提供依据。
2. 灵敏度: 用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线 的最小浓度, 要求能测出3-5个消除t1/2或Cmax 的1/10或 1/20的血药浓度。
3. 标准曲线制备: 至少包括5个药物浓度点, 应能覆盖生物 样品的浓度范围, 不得外推。提供标准曲线性方程式和相关 系数(r >0.99)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品 的药物标淮曲线。
家兔静注三种剂量A1998后的药代动力学参数 (n=5)
参数
10
20
30(mg)
T1/2(h) 0.36±0.06 2.67±0.58 2.36±2.87 V(c)(L/kg) 4.40±0.57 6.11±1.36 5.39±2.40 AUC(ug·ml/h)1.13±0.24 4.46±0.96 6.14±1.19
对分析方法学研究考察
4. 精确度: 方法回收率表示。选择高、中、低 三个浓度。回收率在80-120%范围内。
5. 精密度: 用相对标准误差(RSD)表示。选择 高、中、低三个浓度, 求日内和日间精密度, 应 <10-20%。
6. 样品稳定性。
7. 质控。
试验药品
1.药品的正式名称. 2.药品的纯度、批号和来源. 3.保存条件. 4.试验用药品的配制方法, 应和药效学及
CYP 典型底物
1A2 非那西丁 2A6 双香豆素 2C9 甲苯磺丁脲 2C19 S-美芬妥英 2D6 异喹胍 2E1 氯唑沙宗 3A4 红霉素
Km IC50 Ki
54 0.34 120 36.1 57.5* 30.4 55.8*
1000 519.2 1000 253.7
532 290.2 1000 419.3 53.3 * 39.9*
浓度(μg/ml)
A1998低、中、高三种剂量药时曲线比较 8 6 4 2 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
时间(hr)
10mg/kg 20mg/kg 30mg/kg
图1. 大耳白家兔单次静脉注射三种剂量（10mg·kg-1， 20mg·kg-1，30mg·kg-1）A1998脂肪乳后平均药-时曲线比较。
CL(mg·ml.h-1) 11.0±2.56 5.17±0.82 5.58±2.79
提供资料
1.各组(各个)的药-时数据和曲线图及其平均值.
2.各组(各个)的药代参数及其平均值. 3.试验结果分析和讨论:
* 吸收的规律和特点. * 血药浓度和剂量相关性. * 药物消除动力学的特点. * 药物体内分布特点.
非血管途径给药---吸收过程 |
血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄)
进入药物作用部位及其他组织 |
临床药理效应或毒性反应
新药研究、开发及上市的药代动力学研究
1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选)
*入选化合物的药代研究.