急性脑梗死溶栓治疗的研究进展急性脑梗死约占全部脑血管病的80％，重视和研究急性脑梗死的溶栓治疗显得极其重要。
虽然国内外的相关研究十分多，但国内的临床认识还参差不齐。
现就目前急性脑梗死溶栓治疗的主要方法、溶栓药物和近年来的研究进展做一综述。
1 静脉溶栓静脉推注或静脉滴注溶栓药仍是目前国内外应用最广泛的溶栓治疗途径。
静脉溶栓的技术设备简单、方便快捷、创伤相对较小、费用较低，而且可在短时间内完成，患者易于接受。
目前国内外使用的静脉溶栓药主要包括以下几种。
1.1 链激酶链激酶不直接激活纤溶酶原，而是通过形成1：1的链激酶一纤维蛋白溶解原复合物，再使纤溶酶原转化为纤溶酶⋯。
国内外有关链激酶的大型临床疗效试验主要包括意大利多中心卒中试验（Multicentre Acute Stroke Trial-Italy，MASTI)、欧洲多中心链激酶试验(Multicenter Acute Stroke Trial-Europe，MASTE)和澳大利亚链激酶试验(Australian Streptokinase Trial, ASK)。
这些试验均在缺血性卒中发病6 h内静脉给予1．5 MU链激酶，均发现链激酶组较对照组神经功能无显著改善，而有症状颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, SICH)的风险却显著增高。
由于链激酶溶栓治疗的并发症发牛率和病死率均很高，这3项试验均提前中止。
尽管目前尚不确定这些试验的高病死率是否与治疗时间窗过长、药物剂量或试验本身的某些因素有关，但基于上述3项试验的结果，目前不推荐链激酶作为急性脑梗死的溶栓药物。
l.2尿激酶尿激酶是国内较常用的溶栓药，是一种蛋白水解酶，呈双链型，既可裂解血栓表面的纤维蛋白，又可裂解游离于血液中的纤维蛋白。
我国“九五”攻关课题“急性脑梗死(6 h内)静脉溶栓治疗”第2阶段为多中心随机双盲安慰剂对照临床试验，对全国51个中心的465例急性脑梗死患者进行了疗效研究，分为A、B、c组，分别给予尿激酶150万U、尿激酶100万U和安慰剂。
结果显示，A组和B组3个月时的神经功能转归与安慰剂组存在显著差异(P=O．02)，SICH发牛率分别为13．55％、8．65％和6．76％，病死率分别为9．14％、lo．73％和6．10％；治疗组3个月时的残疾率显著低于安慰剂组(P=0．034)。
由此提出，“采用人尿提取的尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死有效，用量以150万U优于100万U，如果严格掌握适应证，该疗法相对较为安全。
”1．3 组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，tPA)tPA由血管内皮细胞产生，可激活纤溶酶原进而促进纤维蛋白的降解，是特异性纤维蛋白溶解剂。
根据美国国立神经疾病与卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS) tPA试验的结果，美国食品药品管理局(Food and Drug Administraition, FDA)于1996年6月批准tPA作为急性脑梗死的静脉溶栓用药物。
NINDS试验是一项随机双旨安慰剂对照研究，共纳入624例患者，发病3 h内静脉给予tPA(O．9mg/kg)，lO％剂量静脉推注(>1min)，其余剂量连续静脉滴注(>l h)，最大剂量90 n培。
该研究分2部分进行，第1部分评价患者发病24 h时的神经功能改善[症状完全缓解或美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分改善4分以上，结果显示，治疗组和对照组无、显著差异。
第2部分评价发病3个月时的神经功能转归，结果显示，治疗组3个月时预后良好的患者比例显著高于对照组(53％对38％)；治疗组SICH发生率显著高于对照组，但3个月时的病死率无显著差异(17％对21％)。
因此，NINDS试验成为第l项证实急性脑梗死能从tPA静脉溶栓治疗中获益的大型临床试验。
虽然静脉tPA溶栓的疗效已得到证实，但目前符合tPA适应证的急性脑梗死患者却不足5％，绝大部分患者都是由于超出3 h治疗时问窗而被排除，于是专家们开始致力于扩大溶栓时间窗的研究。
缺血性卒中阿替普酶溶栓急性非介入治疗(Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke,ATLANTIS)试验在发病3—5 h静脉给予tPA(0．9 mg/kg)，结果显示，治疗组SICH发生率和病死率均显著高于对照组，两组神经功能转归无显著差异。
另外2项随机双盲试验——欧洲急性卒中协作研究(European Cooperative Acute Stroke Study, ECASS)一I和Ⅱ也得出了同样的结论。
试验分别在在发病6 h内静脉给予tPA 1.1 mg/kg(ECASS—I)和0．9 mg/kg(ECASS一Ⅱ)。
ECASS—I结果显示，治疗组SICH发生率和30 d病死率均较对照组显著增高。
ECASS一Ⅱ更加严格遵守适应证和控制血压，SICH发生率较ECASS—I有所降低，但治疗组与对照组在神经功能转归仍无显著差异。
不过，最近刚公布的ECASS-Ⅲ结果却给人们带来了新的惊喜。
ECASS-Ⅲ是一项多中心随机双盲对照研究，纳入821例患者，将溶栓时间窗扩大到3～4．5 h，平均给药时间为发病后3 h59 min。
结果显示，治疗组转归良好的患者比例显著高于对照组(52．4％对45．2％，0R=1．34，P=0．04)，神经功能转归也显著更好(OR=1．28，p<O．05)；虽然治疗组SICH发生率显著高于对照组(2．4％对0．2％，P=o．008)，但病死率却无显著差异(7．7％对8．4％，p=O．68)，其他严重不良事件亦无显著差异。
该试验结果提示，将tPA静脉溶栓治疗时间窗延长至3～4．5 h仍然有效和安全。
自从1996年获得FDA批准以来，tPA静脉溶栓治疗后的SICH发生率总体上接近6％，但如果不严格遵守适应证，则SICH发生率可高达38％。
一些Ⅳ期临床试验对tPA溶栓的SICH发生率和临床转归进行了评价。
阿替普酶逆转卒中标准治疗研究(Standard Treatment with Alteplase to reverse Stroke,STARS)是日前最大的有关tPA溶栓的的瞻性多中心Ⅳ期临床试验。
该试验在美国的57家医疗中心进行，包括24家医学院和33家社区医院。
结果显示，SICH 发生率为3．3％，30 d病死率为13％，45％的患者功能转归极好[改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)0～1分]，43％的患者功能转归良好(mRs评分0—2分)。
然而，如果不严格遵守溶栓适应证，则SICH发生率会大幅增高，这已为很多临床试验所汪实。
例如，Lopez-Yunez等【12】对1996年7月一1998年2月美国印第安纳州lO家医院内接受tPA溶栓治疗的患者进行了回顾性研究，实施tPA治疗的均为非神经专科的社区医生，SICH发生率在不遵守适应证的患者中高达38％，而在遵守适应症的患者中为5％。
1．4去氨普酶去氨普酶是一种从吸血蝙蝠唾液中分离得到的复合物，它对纤维蛋白具有高度的特异性，因此它可能比tPA对急性血栓作用的特异性更高且更安全。
急性缺血性卒中去氨普酶试验(Desmoteplase In Acute ischemic Stroke,DIAS)¨是一项评价去氨普酶静脉溶栓疗效和安全性的随机对照剂量递增试验，治疗时间窗为发病后3～9 h。
试验分为2部分：第l部分，47例患者分别给予去氨普酶25 mg、37．5 mg、50 mg或安慰剂，结果显示，治疗组SICH发生率显著高于安慰剂组，且治疗组有7例患者死亡；第2部分，降低去氨普酶剂量，57例患者分别给予去氨普酶62．5ug/kg、90 ug/kg、125 ug/kg或安慰剂，结果显示，治疗组仅出现l例sICH，转归良好的患者比例显著高于安慰剂组(13％～60％对22％)，而且剂量越高获益越大(P=O．009)，获得早期血管再通患者的预后优于未获得早期再通的患者(52％对24．6％，JP=O．002 8)，安慰剂组获得早期再通的概率显著低于治疗组(19．2％对71．4％，P=O．00l 2)。
DIAS的初步研究结果给我们带来了希望，后续试验正在进行之中。
如能通过去氨普酶溶栓达到扩大时间窗、降低出血率和改善卒中预后的目的，这将是比tPA为卒中治疗带来的影响更震撼人心。
1．5替奈普酶(tenecteplase)心血管研究证实，替奈普酶能降低心血管溶栓的出血率⋯。
对替奈普酶进行脑梗死溶栓治疗的第l项研究是剂量递增试验，其纳入标准和排除标准与舢试验相同。
该试验将患者分为3组，每组25例患者，在发病3 h内静脉给予替奈普酶(0．1、0．2和O．4mg/kg)，评价7 d、10 d和3个月时的神经功能转归。
3个剂量组均未发生SlCH，无症状删的发生率依次为2例(8％)、8例(32％)和7例(28％)，3个月时的疗效显著¨。
该试验在溶栓的安全性方面给我们带来了更大的希望，接下来的研究将会对替奈普酶与tPA进行对照试验。
2 动脉溶栓动脉溶栓一般是采用seldinger技术穿刺股动脉或颈动脉，借助数字减影血管造影选择性插管，将导管尖端置于梗死血管内(非接触性溶栓)或直接与血栓接触(接触性溶栓)，再注入溶栓药，进行超选择性动脉内溶栓治疗。
急性脑血栓栓塞Prolyse试验(Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trails，PROCAT)一I和Ⅱ¨是目前最大的评价尿激酶原动脉溶栓疗效和安全性的研究。
在PROCAT-I 中，26例血管造影证实存在大脑中动脉供血区梗死的患者接受尿激酶原动脉溶栓(6mg/kg)。
结果显示，治疗组血管再通率显著高于对照组(55．7％对o％)，sIcH发生率分别为15．4％和7．1％，3个月时的病死率无显著差异；虽然治疗组和对照组90 d神经功能转归无显著差异，但结果趋向于治疗组的转归更好。
在PRocA-Ⅱ中，180例血管造影证实存在大脑中动脉供血区梗死的患者分为治疗组和对照组，治疗组给予尿激酶原动脉溶栓(9 mg/kg)和低分子肝素，对照组只给予低分子肝素。
结果显示，治疗组与对照组病死率无显著差异，但SICH 发牛率较高(10％对2％)；治疗组血管再通率显著高于对照组(66％对18％，P<0．001)，90 d 时神经功能转归良好的患者比例亦如此(40％对25％)。