目录1. 前言 (7)1.1 背景 (7)1.1.1 肝细胞癌（HCC） (7)1.1.2 XX药物 ....................................................................................... 错误!未定义书签。
1.1.3 临床经验 (9)1.2 试验原理 (10)2. 试验目的 (14)3. 研究者和其他研究参与人员 (15)4. 试验计划 (16)4.1 试验设计和计划 (16)4.2 数据监察委员会（DMC） (19)4.3 研究人群的选择 (19)4.3.1 纳入标准： (20)4.3.2 排除标准： (22)4.4 受试者从试验中退出 (24)4.5 提前终止试验/关闭试验中心 (25)4.6 治疗 (26)4.6.1 受试者接受的治疗 (26)4.6.2 试验药品的识别 (26)4.6.3 受试者分组方法 (29)4.6.4 试验中剂量的选择 (29)4.6.5 剂量改变 (29)4.6.6 盲法 (32)4.6.7 先前治疗和伴随治疗 (33)4.6.8 治疗依从性 (35)4.7 试验变量 (35)4.7.1 有效性变量 (35)4.7.2 安全性变量 (36)4.7.3 生物标记物变量 (36)4.7.4 评估阶段 (38)治疗周期 (38)4.7.4.1 筛选阶段；服用研究药物前 (38)4.7.4.2 试验结束随访 (45)4.7.4.3 试验后随访 (46)4.7.5 观察及测量结果 (46)4.8 数据质量 (47)4.9 文件记录 (47)5. 伦理和法律方面 (48)5.1 伦理委员会（EC）或机构审查委员会（IRB） (48)5.2 试验的伦理指导 (48)5.3 卫生主管机构许可/授权 (48)5.4 受试者信息与知情同意书 (49)5.5 保险 (49)5.6 机密性 (49)6. 统计方法和样本大小的确定 (50)6.1 统计及分析计划 (50)6.1.1 分析人群 (50)6.1.2 基线和人口学特征 (50)6.1.3 主要有效性分析 (50)6.1.4 其它有效性终点 (50)6.1.5 安全性分析 (52)6.1.6 中期分析： (52)6.2 样本大小的确定 (52)7. 不良事件 (53)7.1 不良事件监测 (53)7.2 不良事件定义 (54)7.2.1 不良事件 (54)7.2.2 严重不良事件 (54)7.2.3 非预期的不良事件 (56)7.2.4 不良事件和试验药品之间的关系 (56)7.2.5 不良事件的严重程度 (57)7.2.6 不良事件记录 (57)7.3 严重不良事件/妊娠的报告 (58)8. 资料的使用和发表 (58)9. 参考文献 (59)10. 附录 (61)10.1 试验流程图 (62)10.2 AASLD标准 (64)10.3 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 (65)10.4 实验室参数分析 (66)10.5 生物标记物分析 (67)10.5.1 血浆蛋白（非基因）生物标记物 (67)10.5.2 生物标记物样本 (68)10.6 病人报告的结果（PRO）问卷 (70)10.6.1 EQ-5D (71)10.6.2FACT-Hep （版本 4） (74)10.7 低/高/中脂肪饮食的定义和举例 (79)10.8 评估肿瘤缓解的RECIST定义修订 (81)10.9 ECOG行为状态分级 (82)TT 1 观察结果所得分数 (22)TT 2 预定的治疗剂量改变水平 (33)TT 3 手-足综合征分级............................................................................................................ (33)TT 4 中断用药和剂量改变的皮肤毒性标准 (34)TT 5 XX药物用药中断和剂量改变的血液学标准 (35)TT 6 XX药物用药中断和剂量改变的非血液学标准（除了皮肤毒性）a (35)词汇表和缩写︒C 摄氏度数︒F 华氏度数μL 微升AASLD 美国肝脏疾病研究协会AE 不良事件AFP 甲胎蛋白ALT 丙氨酸转氨酶（也称血清谷丙转氨酶）AML 急性髓性白血病ANC 绝对中性粒细胞数AST 天冬氨酸转氨酶（也称血清谷草转氨酶）BCLC 巴塞罗纳临床肝癌分期（BCLC）bid 每天两次BUN 血尿素氮CAD 冠状动脉疾病CBC 全血细胞计数CRF 病例报告表CT 计算机断层扫描CTC 通用毒性标准CTCAE 通用不良反应分级标准CYP3A4 细胞色素 P450 3A4CXR 胸部X线检查DCSI 研发核心安全性信息dL 分升DMC 数据监察委员会DNA 脱氧核糖核酸EC 伦理委员会ECG 心电图ECOG 美国东部肿瘤协作组EDC 电子数据采集Eg 例如，举例EQ-5D 欧洲生存质量量表Euroqol-5DERK 细胞外信号调节激酶Etc 等等，及其他FACT-Hep 肝胆肿瘤治疗功能评定量表G 克GCP 药品临床试验规范G-CSF 粒细胞集落刺激因子GI 胃肠道HBV 乙型肝炎病毒HCC 肝细胞癌HCV 丙型肝炎病毒HIV 人免疫缺陷病毒IB 研究者手册ICH 国际协调会议i.e. 那就是，即IEC 独立伦理委员会IFN 干扰素INR 国际标准化比率IRB 机构审查委员会ITT 意向治疗IVRS 交互式语音应答系统L 升LAK 淋巴因子激活的杀伤细胞LD 最长直径LDH 乳酸脱氢酶MAPK 丝裂原活化蛋白激酶MEK MAPK/ERK激酶mg 毫克mL 毫升mm 毫米MRI 磁共振成像MRR 医学试验报告N/A 不适用NCI 美国国家癌症研究所NM 纳摩尔NMR 核磁共振NYHA 纽约心脏协会OS 总存活期Oz. 盎司PD 疾病进展PDGFR-ß血小板衍生生长因子受体βPE 体格检查PEI 无水酒精注射pERK 磷酸化细胞外信号调节激酶PO 口服，经口PR 部分缓解PRO 病人报告结果PS 行为状态PT 凝血酶原时间PTT 部分促凝血酶原时间QD 每天一次QOD 隔日一次RBC 红细胞计数RCC 肾细胞癌RECIST 实体瘤疗效评价标准RFA 射频消融SAE 严重不良事件SD 疾病稳定SGOT 血清谷草转氨酶SGPT 血清谷丙转氨酶SOP 标准化操作规程SPC 产品特性总结TACE 肝动脉栓塞化疗TNM 肿瘤淋巴结转移TTP 肿瘤进展时间TTUP 无法治疗的进展时间TUNEL 末端脱氧核苷酰基转移酶介导性dUTP切口末端标记ULN 正常值上限US 超声USA 美国VEGF 血管内皮生长因子VEGFR-2 血管内皮生长因子受体-2VEGFR-3 血管内皮生长因子受体-3WBC 血白细胞计数WHO 世界卫生组织1.前言除了以下信息外，也可参考《研究者手册》和由试验申办方提供的任何其他资料。
1.1背景1.1.1肝细胞癌（HCC）肝细胞癌是肝脏最常见的原发恶性肿瘤。
在全世界最常见的癌症中，肝细胞癌排名第五，在癌症相关死亡的最常见病因中排名第三（1）；在欧洲和美国，在肝硬化患者的死亡原因中位居首位（2,3）。
在未来二十年，肝细胞癌患者人数将不断增加，这可以部分反映在目前丙型肝炎流行（4），发病率在2015年至2020年达到稳定（5）的情况。
通过在2005年对全球667,000名患者和美国17,550名患者的发病率评估，证实了肝细胞癌的发病率在逐步上升（6）。
据估计，在二十年内，欧洲和美国的肝细胞癌（主要和丙型肝炎病毒感染有关）的发病率将和日本持平，而在美国，到2020年，肝细胞癌患者数量继续增加81%（按约13.000/年为基线计算）（7）。
由于乙型肝炎和丙型肝炎感染的差异，肝细胞癌的发病率在地理位置上存在很大的差别。
大部分的病例（> 80%）发生在撒哈拉以南非洲和东亚。
仅中国一个国家，就占据了全世界病例的55%。
在几乎所有人口当中，男性肝癌的发病率高于女性，总性别比率大约为2.4（1）。
大多数肝细胞癌（HCC）病例（60-80%）是由慢性肝炎和肝硬化引起的。
肝硬化的主要病因包括：慢性乙型肝炎和丙型肝炎、饮酒、脂肪变性、糖尿病、特定用药或暴露于毒性制剂、遗传疾病和代谢疾病（8）。
已经证实肥胖是肝细胞癌发生的一个独立风险因素（9,10）。
在这些不同的病因中，常见的致病途径是被认为是癌前疾病的慢性炎症（11）。
国际癌症研究署将乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）归类为致癌原因。
在全球，乙型肝炎是肝细胞癌最常见的潜在病因。
乙型肝炎病毒携带者的肝细胞癌患病风险是普通人群5-15倍。
大部分的乙型肝炎相关的肝细胞癌病例（70-90%）都是在肝硬化患者中发生的（12）。
在亚洲，慢性乙型肝炎病毒携带者发展成为肝细胞癌的比率为0.4-0.6%/年，而在肝硬化患者中，这一数字增加到2-6.6%。
在全世界，有3亿8千万人感染了HBV。
在西方国家和日本，主要的风险因素是HCV感染和过度饮酒，以及其他原因引起的肝硬化。
丙型肝炎患者每年的肝癌发病率在3.7-7.1%（13）。
在全世界，丙型肝炎病毒感染的人数估计有1亿7千万，并且目前还没有预防疫苗可接种。
在这些患者当中，有20-30%的人会发展为肝硬化。
在肝硬化患者中，每年的肝癌发病率为3- 5%，并且最终会有三分之一的患者发展成为肝癌。
在酒精性肝硬化患者中，每年的肝癌发病率为0.2-1.8% （13）。
目前还没有大规模的前瞻性研究来确定其他病因引起的肝硬化患者中的肝癌发病率，但这部分患者的肝癌致病风险明显高于其他正常人群（7）。
1.1.2XX药物甲苯磺酸XX药物的化学名和结构式在第4.6.2节中列出。
XX药物是一种多激酶抑制剂，可对肿瘤增生和血管生成产生作用。
XX药物能够抑制肿瘤细胞上靶点的活性，包括抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员。
此外，XX药物还抑制酪氨酸激酶受体，包括Flt-3、Ki t、Re t、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体β（PDGFR）（15）。
已经有报道称，经RAF/丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（ERK）（MEK）/ERK激酶通路引起的血管生成和信号传递，在肝细胞癌的发展过程中起很重要的作用。
和相邻的非肿瘤肝脏组织相比，除了高度血管化外，人类肝细胞癌肿瘤还具有MAP激酶（MAPK）的高度表达和活性增强等特点（16）。
在很大比例的肝细胞癌患者的肿瘤中，都出现了Raf激酶异构体的表达。
通过主要发病因素如HBV和HCV感染以及促有丝分裂生长因子，可激活RAF/MEK/ERK通路（17）。