第1卷第4期2000年8月环境污染治理技术与设备T echniques and Equipment for Envir onmental P ollut ion ControlVol.1,No.4A ug.,2000立体化学在农药上的应用李绍锋 黄君礼(哈尔滨建筑大学市政环境工程学院,哈尔滨150090)摘 要本文以几种农药的手性拆分为例综述了立体异构体的拆分方法,杀虫剂、杀菌剂、除草剂及其安全剂品种中的立体异构与生物活性之间关系的研究进展情况。

关键词:异构体 手性拆分 化学农药 环境一、引 言在化学农药研发应用领域中,单种异构体非常重要,因为在成对的对映体中一般只有一种具有生物活性。

单种异构体的使用可以降低不必要的环境污染、干扰活性和毒性,以及原料的消耗和工业三废的产生。

对这一问题的认识及对映体制造与分析技术的进步,有利于人们更加深入地研究农药与受体间的作用机理,同时也给生产和使用单种旋光异构体带来了法规、药品登记、环境和市场等方面的压力。

目前,人们已经掌握了多种手性合成分离技术,应用于化学农药合成,成功地开发了一系列单种异构体化合物,在获得巨大商业利益的同时,也减少了对环境的污染。

二、化学农药中的顺反异构我们研究的立体异构主要指构型异构中的顺反异构和对映异构。

农药分子中有顺反异构的现象如E型的百治磷、Z型的肟硫磷、E型的磷胺。

实际上,磷胺商品是一个Z型与E型异构体以3 7比例的混合物[1],其中只有E型是有效的酯酶抑制剂。

E型磷胺 E型百治磷 Z型肟硫磷烯唑酮即1-(2,4-二氯苯基)-4,4-二甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮是近年来开发出来的高生物活性化合物。

它可以直接被用作杀菌剂、杀虫剂和除草剂。

然而,该化合物更重要的作用是其反式异构体E型结构作为高效、广谱、内吸型的杀菌剂和植物生长调节剂Diniconazol(即S-3308L)所必须的前体化合物,石素娥等就烯唑酮的顺-反(即Z-E)构型转化方法进行了研究,采用光异构化方法完成了Z-E构型的转化,得到了纯E体化合物[2]。

Acetam iprid(E-N1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙脒)是一种具有N-氰基乙脒结构特点的新烟碱类杀虫剂,由日本曹达公司开发;其研究人员利用H1和C13的核磁共振谱(NMR),发现Acetam iprid室温下溶液中有两种不同的结构,并通过所测得的CH-NOE和C-C的偶合常数,证明该两种结构存在氰脒基团的E构型。

Ac-etamiprid甲脒衍生物N-CH313C化学位移和长距的C-H偶合说明脒基团上C-C单键的旋转产生了两种构型。

动态核磁共振谱和计算机模拟证明了这两种结构在室温下溶液中相互转换,并发现E构型比Z构型稳定,他们认为其E型结构为活性结构[3]。

烯唑酮 Acetamipr id三、农药中的对映异构敌百虫与马拉硫磷就是具有对映异构体的农药,同时手性并不限于碳原子,其它一些四面体构型的原子如N和P也可成为手性中心,在有机磷农药中就存在着大量的手性化合物,如地虫硫磷和叔磷。

在与具手性结构的生物系统相互作用时,由于手性药物对映体的亲和力不同,其生物效应也不同,这种现象即为立体选择性。

敌百虫 马拉硫磷 地虫硫磷 叔磷1 光学活性化合物的合成方法(1)以具有光学活性的天然物为起始原料不经消旋直接制取目的化合物。

活性天然物如氨基酸、羟基酸、碳水化合物及其衍生物、萜类、生物碱等。

这些手性底物通过适当的化学手段,包括构型保留、转化、手性转换等方法合成具有光学活性的化合物。

拟除虫菊酯类杀虫剂的生理活性随分子中立体构型不同而异,光学活性菊酸的立体合成一直就是有机合成化学中一个十分活跃的领域[4,5],近年来该领域一些比较成功的实例一是直接利用天然手性试剂,酶和微生物等生物试剂拆分外消旋体菊酸;二是以天然产物为手性源,进行立体有择合成制备高化学纯度的菊酸[6]。

(2)以适当的不对称原料为非对称立体异构物来分离外消旋体,或用酶的催化反应所谓 光学分割 法制得一个对映体。

外消旋体不对称原料R -S S -S 非对映立体异构物分离目的物(1) 外消旋体酶目的物(光学活性)(2)3-(4-氯苯基)-1-[N -(4-氯苯基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-吡唑啉-4-羧酸甲酯 其中非对映体结晶法已广泛应用于生产光学纯对映体。

通常在待拆分的外消旋体分子中含有一定的官能团,加入拆分试剂,则形成非对映体结晶析出,最后达到纯化拆分的目的;比较典型的例子是一系列芳基甘胺酸酯在羰基化合物如苯甲醛或丙酮的存在下,用酒石酸拆分,其化学产率为85%~90%,化学纯度>95%[7]。

近期的一个例子是Ria H asan 等[8]报导的3-(4-氯苯基)-1-[N -(4-氯苯基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-吡唑啉-4-羧酸甲酯杀虫剂,他们利用方法(1)分离了这类化合物的R 体和S 体,并且发现这种化合物S 型异构体对蟑螂和家蝇施用比R 型光学异构体活性高10~100倍;而且吡唑啉N -1原子上的取代基与杀虫活性关系很大。

4位碳原子具有手性时,在土壤中有较短的半衰期,光学芳构化的影响亦较小,其拆分过程如图1。

图1芳基甘胺酸酯在羧基化合物的酒石酸拆分N apropamide 直接优化结晶法拆分指的是外消旋混合物通过种晶的方法来拆分。

它要求被拆分的底物能以结晶凝聚体(外消旋混合物)而不是外消旋化合物的形态存在[9]。

M erk 公司用此法生产的降压药多巴[10];此外(-)-薄荷醇的工业生产[11],DL-赖氨酸-3,5-二硝基苯基酸酯实验室拆分[12]都运用了此法;敌草胺是适用于果树、蔬菜、烟草、油菜田的除草剂,通用名Napropam ide 。

其分子中存在手性碳原子,有两个旋光异构体,其R 体的生物活性比S 体高8倍。

外消旋体的敌草胺的熔点是70~71 ,而左旋体和右旋体熔点是93~94 比外销旋体高20 以上。

史坚利用优化结晶法拆分了敌草胺R,S 两种异构体,其光学纯度达99%[13]。

近年来利用溶解度差异以及质子催化不对称诱导转变原理进行差向异构体的拆分是简便有效的方法[14]。

动力学拆分涉及一个外消旋体(A,B)中的两个对映体,(A)比起(B)来更易转变成产物。

动力学拆分可以通过化学或生物酶方法进行。

这种方法大致有三个途径:(1)计量化学反应,曾用来拆分拟除虫菊酯及丙烯芳酯;(2)化学催化;(3)酶催化拆分;日本Kanegafuchi 公司利用微生物法生产D-对羟苯基甘氨酸-一种抗菌素中间体[15]。

(3)利用不对称合成反应直接合成光学活性中间体或目的化合物非光学化合物 不对称合成 目的物(光学活性)其大体分为利用金属催化剂等的不对称合成和利用酶、微生物的生化不对称合成;不对称化学合成的一个例子是Monsanto 公司利用可溶性磷配体作为催化剂合成左旋多巴[16],这也是工业不对称合成的一个重要标志(图2)。

近年来Corey 等[17]利用化学酶来催化合成反应,反应条件温和,适用范围广,此法涉及有关微生物或离析酶的催化反应。

这种复杂生物体系作为还原或氧化作用手性催化剂,例如对合成拟除虫菊酯特别有用的羟氰化作用(图3)。

图2磷配体作为催化剂合成左旋多巴图3 酶催化下的羟氰化作用2 化学农药中的手性结构(1)杀虫剂 农药的许多大类中存在着手性化合物分子。

其中杀虫剂占了手性化合物分子的绝大多数,主要有合成拟除虫菊酯类和有机磷酸酯类杀虫剂。

蔬果磷是60年代开发的一个优秀品种,其分子中含有一个不对称磷原子,它的R 体与S 体的生物活性存在较大差异,如对家蝇乙酰胆酯酶的活体抑制活性是S 体较高,而杀虫的活性却是R 体比S 体高。

同时人们还发现蔬果磷的氧化产物恰好与蔬果磷的立体化学与生物活性关系性质相反[18]。

拟除虫菊酯菊酯通式目前具有重要商业价值的拟除虫菊酯杀虫剂主要有氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯等。

拟除虫菊酯可分为酸部分和醇部分,研究结果表明在大多数情况下,当酸部分C1采取R 构型,醇部分a 碳采取S 构型时,可获得较高的生物活性。

最早研究合成的烯菊酯有8个异构体,其生物活性不同,右旋反式菊酸与右旋的丙烯酮形成的丙烯菊酯即1R,3R,aS-丙烯菊酯的生物活性最高。

对于非环丙烷类的拟除虫菊酯,当采取与溴氰菊酯相似的立体构型时可表现出较高活性[19],此外拟除虫菊酯与生物靶标作用时,应采取合适的构象才能表现出较高的生物活性,如醇部分是联苯或苯醚类时,两苯环之间的扭曲角以50度为最合适[20]。

三唑酮 (2)杀菌剂 具有重要商业价值的杀菌剂主要是三唑类和吗啉类,如粉唑醇、丙环唑、戊唑醇、三唑酮、丁苯吗啉等;三唑类杀菌剂是麦角甾醇生物合成抑制剂中最重要的一种结构类型。

几乎所有的三唑类杀菌剂分子中都含有一个或多个不对称中心,三唑酮是第一个商品化的含手性碳的三唑类杀菌剂,在多数情况下,其生物活性明显依赖于分子构型。

吗啉类化合物是另一重要类型的麦角甾醇合成抑制剂,其作用机制是抑制了 14-还原F enpropimorph 剂酶和 8- 7异构化酶的活性。

Fenpropimorph(1)R 1=t-Bu,R 2=H 是这类化合物中研究较早的一例[21]。

(2)R1=H ,R2=2cm 是最近报导的与(1)结构相似的化合物,其4个异构体的杀菌活性顺序是R -cis S -cis S -trans R -trans [22]。

(3)除草剂 1987年BASF 公司率先在市场上投放了手性形式的2,4-滴丙酸和2甲4氯丙酸,这两种化合物都具有手性中心,仅一种具有活性,另一种构型无活性,荷兰、瑞士等国家已予以登记,在其它几个国家,一些农药公司也已在市场投放了单种异构体[23]。

目前除草剂的立体化学研究已取得了很大进展[24],一些光学活性的除草剂如精稳杀得、高效盖草能(XRO-535)[25]等已相继投入使用。

手性分子较为普遍的几种除草剂为芳氧基类、羟基苯氧基丙酸类、环己二酮类、咪唑啉酮类;较有商业价值的手性除草剂有2,4-滴丙酸和2-甲基-4-氯-丙酸、草甘膦、吡氟丁禾灵、吡氟氯禾灵、稀禾定、咪草酯、咪草烟、甲氧毒草胺等。

1993年世界除草剂销售额1.31亿美元,手性除草剂为2500万美元,以单种异构体形式销售的手性除草剂的销售额为570万美元[26]。

Daimur oDimuro 是一种脲类衍生物,即可用作稻田专一性除草剂,同时又是甲基苯磺隆除草剂的安全剂。

其中R 体表现出除草活性,S 体是甲基苯磺隆的安全剂且可以促进稻谷种子根部的生长;R 体对根部生长表现出抑制活性[27]。

S-膦基麦黄酮(Phosphinotricin)是一种天然存在的含膦氨基酸,表现出强烈的除草活性,研究表明其除草活性是其外消旋体的2倍,现已找到较成功的合成方法[28,29]。