2) 晚期非小细胞肺癌有效率达31%； 3) 对晚期卵巢癌有效率达30%； 4) 好转率：胰腺癌为29%、头颈癌44%、胃癌
24%。
5
紫杉醇
工艺路线
1）天然提取： 从红豆杉的树皮中分离提取。 2）生物合成： 组织和细胞培养、真菌发酵培养Байду номын сангаас 3）化学全合成： 4）化学半合成：
6
紫杉醇
工艺路线
2）生物合成： 美国Phyton公司克服细胞培养过程的各种技术障 碍，突破细胞培养生产紫杉醇技术，生产过程得 到FDA认证； 2002 年 7 月 10 日 --Phyton, Inc. 与 Bristol-Myers Squibb 签 署 长 期 合作协议用细胞培养生产紫杉醇；
控温，以防紫杉醇降解； ➢ 水解得到的紫杉醇粗品可用柱色谱和重结晶方
法纯化，直至达到药用标准。
43
思考题
6-1 紫杉醇半合成路线的基本策略是什么？与生 物合成、全合成路线进行比对分析。
6-2 紫杉醇有几个手性中心？在半合成过程中是 如何实现的？
6-3 分析紫杉醇半合成工艺过程与控制要点。 6-4 巴卡亭III中加入三乙基氯硅烷的目的是什
34
10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)的保护
(2) AcCl
(1) Et3SiCl
HO
10
7
10-DAB
35
10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)的保护
➢ 硅化反应： 投料比（摩尔比）10-DAB:三乙基氯硅烷为1:40； 惰性气体保护下室温反应10～12h，收率达95%；
➢ 乙酰化反应： 投料比（摩尔比）7-三乙基硅-10-DAB:乙酰氯为 1:1.5；0℃反应5h，收率达90%；
保护剂：三乙基氯硅烷或乙烯基乙醚 ➢ 需保持反应体系的单一性，防止
其他具有较强酸性或亲电性试剂 的介入； ➢ 反应所需的各种试剂须经严格处 理，除去其中所含水分和醇类。
乙氧乙氧基
27
（7）对接四元环的制备
cis-1-苯甲酰基-3-(三乙基硅基)-4-苯基-
2-吖叮啶酮
28
（7）对接四元环的制备
➢ 投料比四元环∶苯甲酰氯∶三乙胺为 2g∶1mL∶2mL；
八元B环
8
紫杉醇
工艺路线
4）化学半合成： 母核：巴卡亭III和10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB) 侧链：苯基异丝氨酸
O
O O OH
10
*
7*
O NH O
A
* 13
1*
B*
* *
C
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
9
半合成紫杉醇侧链的类型
➢ 非手性侧链 反式肉桂酸与保护后的母环进行立体控制的化 学反应，产生手性侧链的结构。
( )6
投料比基础四元环∶硝酸铈铵为1∶5（质量比）； 条件：乙腈-水为溶剂，收率达90%。
22
（4）氧化四元环的制备
分离纯化方法对氧化四元环收率的影响： 1）用5%的碳酸钠溶液反复洗萃取液，再用饱和碳
酸氢钠洗两次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸 钠干燥后，用乙酸乙酯重结晶。 特点：Na2CO3用量较大，产品损失严重，萃取液 变黑，影响收率。
➢ 乙酰化反应需严格控制温度，以防13-OH乙酰化。
36
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
37
(1)2´-三乙基硅基-7-三乙基硅基-紫杉醇的 制备
对接反应 酯化反应
四元环∶硝酸铈铵为1∶3（摩尔比），收率达85%。 条件：饱和碳酸氢钠-甲醇溶液为溶剂，室温下反应。
25
（6）硅化四元环的制备
cis-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮
投料比水解四元环∶三乙基氯硅烷为180g∶250ml； 条件：室温下反应 8～12h，收率达85%。
26
（6）硅化四元环的制备
23
（4）氧化四元环的制备
分离纯化方法对氧化四元环收率的影响： 2）萃取液用水、饱和亚硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠
分别洗涤三次，旋转蒸发掉溶剂，得白色固体， 用乙酸乙酯-正己烷重结晶。 特点：洗涤次数少，简化操作，提高收率，产品 晶型和纯度都较理想。
24
（5）水解四元环的制备
cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮
3
紫杉醇
➢ 是随机筛选药物成功的范例。 ➢ 作用机制
与 β 微 管 蛋 白 N 端 第 31 位 氨基酸和217－231位结合， 促进微管蛋白的聚合并抑制 微管解聚，将细胞周期阻断 于G2/M期，抑制细胞有丝分 裂，导致癌细胞死亡。
简介
4
紫杉醇
简介
➢ 临床应用
1) 晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种 药的治疗效果（25%-30%）；
15
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
16
β-内酰胺型侧链前体的制备与质量控制 （1）乙酰氧基乙酰氯的制备
投料比羟基乙酸∶乙酰氯∶二氯亚砜 = 1∶3∶3； 温度控制：第一步是60℃，第二步是70℃。 总收率达83%。
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
12
紫杉醇的半合成工艺流程
合成紫杉醇的侧 链（或前体物）
选择性保护母环巴 卡亭III或10-DAB
酯化反应 紫杉醇
去除保护基
13
（1） （3） （4） （5）
（6）
（7）
（2）
紫 杉 醇 侧 链 前 体 的 工 艺 流 程
14
紫 杉 醇 的 半 合 成 工 艺 流 程
➢ 手性侧链
2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物与保
护后的母环反应，去掉保护基得 C6H5CONH O
紫杉醇，总收率为53%。
2
C6H5 3
1 OH
➢ 侧链前体物
OH
10
半合成紫杉醇侧链的类型
➢ 侧链前体物
噁唑烷羧酸 噁唑啉羧酸 噁嗪酮 β-内酰胺
11
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
然升温至0℃，继续反应至完全，收率大于90%； ➢ 正丁基锂的用量很关键：量过大破坏四元环和
巴卡亭III母环。
40
(1)2´-三乙基硅基-7-三乙基硅基-紫杉醇的 制备
➢ 反应对水和氧极其敏感，需严格处理反应试剂 和控制反应条件。反应在惰性气体保护下进行， 严格无水无氧操作；
41
（2）紫杉醇的制备
➢ 室温下反应 8～12h，收率大于90%； ➢ 加入三乙胺以除去反应中生成的HCl，防止其
与亚氨基成盐；
29
（7）对接四元环的制备
➢ 需保证体系的单一性，不可混入醇、水等能被 DMAP催化的活性物质；
➢ 加入过量的苯甲酰氯以保证四元环的完全转化。
30
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
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(1)2´-三乙基硅基-7-三乙基硅基-紫杉醇的 制备
立
AcO O
体
O HO
OTES
构 型
O
O
的
O
控
OH
O
制
Ph S R
N
C6H5 O
O OPG
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(1)2´-三乙基硅基-7-三乙基硅基-紫杉醇的 制备
➢ 投料比母核∶四元环∶丁基锂 = 1∶5∶2.5； ➢ 滴加丁基锂控温-45～-30℃，在1～1.5h内自
19
（3）基础四元环的制备
[2+2]型环加成反应。乙酰氧基乙酰氯在三乙 胺作用下脱HCl生成烯酮，烯酮与亚胺反应得 单一顺式异构体。
20
（3）基础四元环的制备
产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成 产物为顺式。
21
（4）氧化四元环的制备
cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
➢ 两个基团都是三乙基硅保护的紫杉醇用氢氟酸水 解；乙氧乙基和三乙基硅保护的紫杉醇用1﹕1的 0.5% HCl-C2H5OH水解。
42
（2）紫杉醇的制备
➢ 投料比双保护紫杉醇∶氢氟酸为1g∶10mL； ➢ 0℃反应8h，升至室温再反应10h，收率达80%； ➢ 用氢氟酸水解，溶剂为乙腈和吡啶的混合液； ➢ 萃取后的有机相应迅速处理，蒸除溶剂时严格
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（2）N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺） 的制备
苯甲醛和对氨基苯甲醚在甲醇中混合、搅拌， 室温下反应4h，收率大于90%。
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（3）基础四元环的制备
cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
投料比亚胺∶乙酰氧基乙酰氯∶三乙胺为1∶2∶3； 条件：低温（＜-20℃），反应8～10h，收率达60%。
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
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母环原料的保护与质量控制
10
7
32
巴卡亭III的保护
(1) Et3SiCl/Py
13
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巴卡亭III的保护
➢ 选择性保护7-OH，使侧链与13-OH反应； ➢ 投料比巴卡亭III∶Et3SiCl∶吡啶为
1g∶12mL∶50mL； ➢ 吡啶既是催化剂，又是缚酸剂和溶剂； ➢ 室温下反应10-12h，收率达95%。