除草剂广灭灵的合成及应用药学专业侯晓琳指导教师孙云明摘要：2-(2-氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑酮俗称广灭灵,是一种目前在农业生产上被广泛应用的含氮杂环结构的除草剂。

本文简要介绍了该化合物基本特征、除草机理、代谢降解机理、使用安全性评价及其应用现状和前景,对合成必要性和意义进行了较为全面地阐述。

通过对比广灭灵的主要合成路线总结出以氯代特戊酰氯、盐酸羟胺、邻氯氯苄为主要原料,运用新的合成工艺条件(溶剂、催化剂、反应时间及温度等)合成广灭灵的方法具有原料易得、操作简便、溶剂回收率高、成本低廉等优点,同时能够高收率、高选择性地得到目标产物,总产率可以达到86.31%,更适合工业化生产。

展望了广灭灵在农业生产上的应用前景。

关键词：广灭灵；合成路线；作用机理；安全性引言广灭灵具有杀草谱宽，除草效果好，可混性好，副作用少，对环境安全等优点，发展前景广阔，合成路线比较短，适合找到工业化生产条件。

研究广灭灵的生产合成方法，追求更优的合成工艺具有重大的意义。

1.广灭灵概述1.1广灭灵的物理化学性质广灭灵是一种高效、低毒、异噁唑酮类选择性苗前除草剂。

是由美国食品机械化学公司（FMC Corporation）于1983 年首先开发[1,2]，1984年申请专利，通用名为Clomazone；商品名称Command 和Cerano 5MEG[3]，其他名称有Dimethane、Command 4E、Fenoxan 和FMC-57020，中文商品名为广灭灵。

化学名称为2-（2-氯苯基）甲基-4，4-二甲基-3-异噁唑酮；分子式：C12H14ClNO2；相对分子质量：239.7。

广灭灵化学结构如图1 所示。

物理化学性质：2-（2-氯苯基）甲基-4，4-二甲基-3-异噁唑酮纯品为淡棕色粘稠状液体；相对密度（d20）1.192；闪点41－43℃；沸点275.4℃；蒸汽压19.2MPa(25℃)；乳化性良好；溶解性：水1.1g/L，易溶于丙酮、乙腈、氯仿、环己酮、二氯甲烷、甲苯、庚烷、二甲基甲酰胺等有机溶剂。

稳定性：常温下可以稳定储存一年，50℃下可以稳定90天，其水溶液在日光下DT50＞30d，在土壤中DT50 为10~137 天。

对碳钢、不锈钢、聚乙烯无腐蚀性；在酸性和碱性介质中（4.50-9.25）稳定。

广灭灵降解作用主要取决于微生物，化学特效期至少180 天[4,5]。

广灭灵毒理反应特性：雄大鼠急性经口LD50为2077mg 原药/kg，雌大鼠为1369mg 原药/kg；兔急性经皮LC50（4h）为4.8mg/kg；鹌鹑和野鸭急性经口LD50（4h）＞2150mg/kg；虹鳟鱼毒LC50(96h)19mg/kg；蓝鳃太阳鱼34mg/kg。

广灭灵对眼睛有刺激，对皮肤有轻微刺激，对试验动物无三致作用[5]，对水生生物如藻类、大型植物及枝角目和饶足类动物广灭灵的半数效应EC50为14.5~32.2mg/L，属于低毒除草剂[4,5,6]。

广灭灵在国外尤其是美国已经被广泛使用，国内现已有企业生产。

目前市场所售的剂型有：48％异噁唑酮乳油（豆草灵）、45％异噁松乳油（豆乐）、45％异噁松可湿性粉剂、36％悬浮剂和35％乙异噁松可湿性粉剂（有效成分乙草胺和广灭灵）。

1.2广灭灵的应用广灭灵在发达国家的施用已经相当普遍，我国在1986 年至1989年对广灭灵进行试验示范，自1990 年推广使用已经历经17 年，使用技术成熟，具有杀草谱宽，除草效果好，施药时间长，可混性好，对环境安全等优点[12]。

广灭灵适用的作物主要是大豆田防除阔叶杂草和禾本科杂草，也可以用于木薯、玉米、油菜、烟草、甘蔗、马铃薯、花生、水稻、棉花、黄瓜、南瓜、西瓜、西葫芦、辣椒、豌豆等。

目前西红柿、小白菜、花菜、椰菜、甜菜、罂粟和水稻等作物田的研究也获得突破性进展[7,8,9,10,11]。

广灭灵的防止对象有稗草、看麦娘、马唐、牛筋草、狗尾草、金狗尾草、苘麻、狼把草、鬼针草、豚草、荠菜、藜、小藜、柳叶刺藜、酸模叶蓼、节蓼、卷茎蓼、红蓼、萹蓄、鸭跖草、马齿苋、苍耳、水棘针、香薷、龙葵等一年生杂草。

对多年生阔叶杂草刺儿菜、大刺儿菜（大蓟）、苣荬菜、问荆等，使用高药量有好的防治效果，用低药量有较强的抑制作用[12]。

1.2.1 广灭灵在大豆等作物田中的应用广灭灵主要应用在抑制大豆田杂草，其效果非常显著，因此被大豆主产区黑龙江、吉林、内蒙古等省份广泛使用。

广灭灵在大豆苗前苗后均可使用。

在苗前使用，可以被杂草根、幼芽吸收，向上传导，经木质部扩散到叶部，抑制敏感植物的叶绿素和胡萝卜素合成并在短期死亡。

大豆、甘蔗、马铃薯、花生、烟草等作物具有选择性，作物吸收后经过特殊代谢作用，将广灭灵转变成无毒的降解物。

广灭灵在苗后使用可以被植物的茎叶吸收，传导性差，抑制敏感植物的叶绿素和胡萝卜素的合成，茎叶变白，从而杀死杂草[12]。

1.3 广灭灵生理学机理1.3.1 广灭灵除草机制一般而言，广灭灵的除草机理是通过抑制敏感植物中叶绿素和类胡萝卜素的生物合成，而类胡萝卜素是作为化学缓冲剂来保护叶绿素与叶绿体不遭受光氧化作用，类胡萝卜素合成的抑制，必然造成叶绿素进行光氧化作用，进而导致植物变白、变黄或失去绿色，并且选择性地抑制杂草中双萜和三萜的合成[13]。

研究结果表明，广灭灵破坏棉花子叶白色质体亚显微结构，细胞内呈现不规则的质体膜，并有形态各异的基质泡，暴露于光下其破坏能力更强；广灭灵能减缓棉花脱植基叶绿素向叶绿素转化，影响叶绿醇合成，抑制类胡萝卜素合成的同时，造成倍半萜烯半棉酚和二聚倍半萜烯棉子酚的大量积累，在焦磷酸法尼基酯形成后，抑制萜类化合物的合成[14]。

目前认为，广灭灵通过植物根和幼苗吸收，木质部传导，在抗性作物体内通过氧化、羟基化与缀合作用而丧失活性；对敏感植物通过抑制类异戊二烯合成途径中甲羟戊酸与龙牛儿基二磷之间一种或多种酶的活性，阻碍叶绿素的生成与质体素的积累，产生白化现象[15]。

1.3.2 广灭灵代谢降解机制广灭灵代谢包括在作物体内代谢、微生物降解作用和土壤中的降解行为。

Shaaban 研究广灭灵在大豆体内的代谢得到5-酮基广灭灵、5-羟基广灭灵、2-氯苯甲醇、5’-羟基广灭灵和羟甲基广灭灵（MetaboliteA,C,E,F,G）共计五种代谢产物，图2中粗黑箭头代表的N-脱烷基化是广灭灵在大豆中代谢的主要过程，而其中的2-氯苯甲醇（MetaboliteC）为主要代谢产物[16]。

图2Song Yu Liu 等人研究广灭灵的微生物降解作用，得到13种代谢体（图3）。

其他的降解途径有芳香环的二羟基化作用，以及异噁唑烷酮C-N 键的断裂或异噁唑烷酮彻底肢解成2-氯苯甲醇。

研究发现降解广灭灵的主要微生物包括曲霉菌属、芽孢杆菌属、念球菌属、链霉菌属、假单孢菌属、诺卡氏菌属、根霉菌属等。

广灭灵在土壤中的降解受土壤温度、湿度以及微生物活动多种因素的影响，一般不易发生化学降解或热分解，其降解主要依靠微生物。

温度越高，土壤湿度越大，微生物呼吸作用和矿化作用越强，降解作用也越强[17]。

李莲芳等人[18]发现在灭菌水稻土中广灭灵的降解速率远远小于未灭菌水稻土中广灭灵的降解速率，由此证明广灭灵的降解以微生物作用为主，并发现广灭灵降解与土壤性质、土壤温度、湿度、pH 值等因素有一定的相关性[19]。

图31.3.3 广灭灵选择性机制不同植物对广灭灵的耐受性表现不同，这种耐受性植物和敏感性植物之间的耐性差异与除草剂本身的选择性有关。

Weston L. A.等人田间试验发现，西红柿和灯笼椒对广灭灵表现出不同的耐受性，灯笼椒对广灭灵耐受性极强，而西红柿则对广灭灵表现出及其敏感性，并得出结论认为植物间的耐受性与广灭灵在植物体内的吸附、迁移和代谢差异有关系。

研究表明广灭灵与还原性谷光甘肽（GSH）及其他硫醇类化合物发生作用，生成能被薄层色谱、高效液相色谱和质谱测定的结合物，且外源谷胱甘肽和半胱氨酸可以大大减轻对广灭灵敏感的杂草苘麻（Velvetleaf）叶片的白化影响，但是乙硫醇则无此功效。

广灭灵这种选择性地与硫醇类化合物发生反应的特性，被认为与其在耐受性植物体内的毒解作用有关，由此推断该解毒作用与广灭灵的选择性相联系。

但是Weimer M. R.和Weston L.[20,21]的研究否定了这一推理，指出广灭灵可能有一种有待发现的过程或代谢产物，此代谢物活性在敏感植物体内高于耐性植物体内。

另有研究表明[15,22]，植物对广灭灵的吸收、降解、以及广灭灵在植物体内的分布与广灭灵的选择性机制无关，并提出引起广灭灵在植物体内行为的酶的作用位点可能是异戊烯基二磷酸（IPP）异构酶。

Scott J.[20]研究证明广灭灵对异戊烯基二磷酸异构酶和异戊二烯基转移酶活性无直接影响，但未找到广灭灵的具体作用酶靶标。

广灭灵选择性及有关酶的作用位点有待进一步探讨。

2.广灭灵合成路线比较广灭灵的合成路线归纳起来主要有邻氯苯甲醛法和氯代特戊酰氯法两种,具体合成路线如下：2.1 邻氯苯甲醛法邻氯苯甲醛法主要是以邻氯苯甲醛为起始原料，首先邻氯苯甲醛与盐酸羟胺反应生成肟，然后肟经过还原得到邻氯苯甲基羟胺，邻氯苯甲基羟胺与3-氯-2,2-二甲基丙酰氯反应得到3-氯-N-(2-氯苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺，然后3-氯-N-(2-氯苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺在碱的作用下闭环，从而得到2-(2-氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑酮。

邻氯苯甲醛法合成路线如图（图4）。

图4 邻氯苯甲醛法合成2-(2-氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑酮工艺路线在该合成路线中，邻氯苯甲醛肟的还原反应及其还原产物2-氯苯甲基羟胺的酰基化反应是关键步骤。

邻氯苯甲醛肟的还原反应很难将产物控制在羟胺阶段，用普通的还原试剂只能得到进一步的还原产物酰胺。

为了把2-氯苯肟的还原控制在羟胺阶段，采用了氰基硼氢化钠（NaBH3CN）作为还原剂[23]，结果2-氯苯甲基羟胺的收率可以达到80%。

但是，由于该反应是在大量溶剂条件下进行，产品纯化过程繁杂，还原剂氰基硼氢化钠价格昂贵，因此该合成路线成本很高，无法实现工业化生产[24]。

并且在该合成路线中，2-氯苯甲基羟胺的酰基化反应由于存在氨基和羟基的酰基化反应竞争，反应的收率低，这是该合成路线的主要缺陷。

由2-氯苯甲基羟胺与3-氯-2,2-二甲基丙酰氯反应得到3-氯-N-(2-氯苯甲基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰氯的收率为21%，并且反应要求在-10℃和室温下进行十几个小时。

刘登才等人[29]对此合成路线进行了探索性的研究，其还原和环化步骤产率比较高分别为94.19%和94.32%，但肟化和酰化的产率比较低，肟化产率为60.76%，酰化的产率只有19.50%，产率低的主要原因是由于酰化产物的稳定性差，致使该合成路线的总产率为10.75%，从而限制了该合成路线工业化。