蛋白水平很低，而在高分化和不增殖的细 胞系该蛋白高表达。
2．Bcl-2家族
• Bcl-2为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白， 其功能相当于线虫中的ced-9。现已发现至 少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡 途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞 色素c等凋亡因子的释放。
BcL-2抗凋亡机制：
直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用
线粒体内膜通透性↑
线粒体内膜的跨膜电位Δψm↓
能量合成水平↓
的发生中起重要作用
线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制：
凋亡诱导因素作用于细胞后
线粒体内膜跨膜电位（Δψm）下降， 线粒体内外膜之间的通透性转换孔PTP开放；
抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态
3．p53
• 是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监 视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞 增殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能 被修复，则诱导其调亡。
• p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有 恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突 变。由这种基因编码的蛋白质（protein） 是一种转录（transcription）因子，其控制
• 控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-
雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨 和英国人约翰·苏尔斯顿，因在 细胞程序性死亡方面的研究获 诺贝尔生理与医学奖。
Sydney Brenner
H. Robert Horvitz
John E. Sulston
（一）细胞凋亡相关基因
细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些 与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因 。其中研究较多的有ICE、Apaf-1、Bcl2、Fas/APO-1、c-myc、p53、ATM等 。
着细胞分裂周期的启动。许多有关细胞健 康的信号向p53蛋白发送。关于是否开始细
胞分裂就由这个细胞决定。如果这个细胞 受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与
启动过程，使这个细胞在细胞凋亡（ apoptosis）中死去。有p53缺陷的细胞没有
这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。 像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在
• 氧化损伤 • 钙稳态失衡 • 线粒体损伤
㈠氧化损伤
1.氧化应激（oxidative stress）的概念
------指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，导致活性氧在体内积 聚并引起氧化损伤的病理过程。
氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。
2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制：
①DNA受损激活P53基因
正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的 作用。
P53基因
促进凋亡基因
wtP53
——修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡
射线，毒素
P53蛋白 +
分 子 警 察 细胞凋亡
突变的P53
失活的P53
丧失监视DNA损伤的功能
4．myc
• 在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有c-myc 的过度表达，它能促进细胞增殖、抑制分 化。 在凋亡细胞中c-myc也是高表达，作为 转录调控因子，一方面它能激活那些控制 细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细 胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或 凋亡。当生长因子存在、Bcl-2基因表达时 ，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。
双向调控基因
C-myc C-myc是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。编码的蛋白是DNA结合蛋白， 调控基因转录，在GF充足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基因。
Bcl-x 是1933年发现的一类与Bcl-2相关基因。 Bcl-xl——抑制细胞凋亡。 Bcl-xs——促进细胞凋亡。
（二） 可诱导细胞凋亡的途径
膜通透性↑ Ca内流↑ DNase
②生物膜损伤
ΔΨm↓
脂质过氧化产物↑
③多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP大量消耗
④可活化NF-kB、AP-1，加速细胞凋亡相关的一些基因表达
㈡ 钙稳态失衡
Ca2＋作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞凋亡中的作用也倍受关注 ，凋亡发生时胞浆中Ca2＋ ↑，并激活凋亡过程中的关键酶类，其诱导细 胞凋亡的机制为：
①激活Ca2＋ /Mg2＋ 依赖的DNase
②激活谷氨酰胺转移酶（GTase），促进凋亡细 胞中蛋白广泛交联，有利于凋 亡小体的形成
③激活Ca2＋ 敏感的蛋白酶
核骨架蛋白酶
核基质蛋白
丝氨酸蛋白酶
膜蛋白
④激活核转录因子，加速促凋亡基因的转录
㈢ 线粒体损伤
目前证据显示，线粒体的功能改变在细胞凋亡
表现为
凋亡诱 导因素
+受体
cAMP Ca2+
osis
凋亡过程与调控
死 亡 信 号
信号转导
DNase激活
Caspases激活
执行凋亡
凋亡相关基因激活 基因激活
巨噬细胞吞噬分解凋
亡细胞
凋亡细胞的清除
凋亡诱导因素 +
受体 cAMP Ca2+ 神经酰胺
凋亡相关基因 激活
细胞核
死亡信号
信 号 转 导
apopt osis 凋亡过程与调控
• 1．Caspase家族
Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线 虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡 的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细 胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆地走向 死亡。它们均有以下特点：①酶活性依赖 于半胱氨酸残基的亲和性；②总是在天冬 氨酸之后切断底物，所以命名为caspase又 称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基 组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因 编码，前体被切割后产生两个活性亚基。
Caspase 如何杀死细胞？
• 使抑制凋亡因子失活，如 CAD/ICAD
• 破坏细胞结构，如Lamina
• 将调节区与催化区分离，使蛋白 失活，如Gelsolin
• Gelsoin为一种重要的肌动蛋白结合蛋白质 , 最早是从兔肺巨噬细胞提取液中分离得到 的一种Ca2 +依赖性肌动蛋白纤维切断和封 顶蛋白。未分化和增殖力强的癌细胞系该
细胞膜
Dnase激活 Caspases激活
凋亡过程Ⅰ
Caspases激活 DNase胞的清除
凋亡过程Ⅱ
• 线虫Caenorhabditis elegans是研究个体 发育和细胞程序性死亡的理想材料（生命 周期短，细胞数量少）。
• 线虫神经系统由302个细胞组成。这些细 胞来自于407个前体细胞。也就是说105 个细胞发生了程序性死亡。