化学致癌机理：
一、亲电子剂学说
二、体细胞突变学说 三、癌基因学说
四、癌变的阶段学说
须在体内代谢活化 （母体化合物）
代谢酶
a.直接致癌物 b.间接致癌物的 活化代谢产物
主要 解毒物
终致癌物 亲电子代谢物
1971年Miller提出
直接致癌物（direct carcinogen）
间接致癌物（前致癌物） 终致癌物(ultimate carcinogen)
P53等位基因的缺失或突变 都可使细胞生长不受限制
野生型限制细胞 生长
缺乏p53细胞生长 不受控制
突变亚基因阻碍 四聚体功能，细 胞生长不受限制
DNA的损伤激活 p53,在细胞周期不同阶 段引起不同结果： 早期： 通过诱导p21
对CDK-cyclin 激酶的抑制， 激活限制点，阻止细胞周 期前进直到损伤修复。
1920年Roreri提出 恶性肿瘤细胞起源于一个染色体不平衡的细胞
一个世纪前,两位德国科学家发现,染色体紊乱可能是癌症的直 接成因,但这一发现没有得到应有的关注,因为科学界的主流观点认 为,基因突变才是引起癌症的真正原因,染色体紊乱只是癌症发生的 结果。随着检测技术的进步,越来越多的发现和证据与主流理论背道 而驰 。
第八章 外源化学物致癌作用
Carcinogenesis of Xenobiotics
癌症已成为一个全球性公共健康问题

近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增； 3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；

癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟
疾致死病例的总和；

WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“If you’re not planning, you’re planning to fail”—Dr. John R. Seffrin
个新的癌症理论模型诞生了:如果受到外界刺激,人类基因组里的src基因
发生了突变,它就会像病毒基因一样,拥有强大的致癌能力
原癌基因（proto－oncogene）

细胞中与v-src基因近缘的基因 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息， 即癌基因的原型 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对细胞 无害且具有重要生物学功能，如调节细胞生长、 分化、增殖…
全球癌症状况
2002 年, (IARC报告) 全球恶性肿瘤新发病例 1090万 死亡病例670万 带瘤生存患者2460万
发病率最高：肺癌、乳腺癌 和大肠癌
死亡率最高：肺癌、胃癌和 肝癌
患病率最高：乳腺癌
预计2020 年
1000万 死亡 1500万 新发病例
3000万 带瘤生存


1911年P.Rous发现了Rous肉瘤病毒,（Rous sarcoma virus）。
1970年H.Temi和Dulbecco发现致癌的RNA病毒中存反转录酶，提出了原 病毒假设，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA 发生交换或重组，能形成癌基因。

Martin 发现“有条件突变”的肉瘤病毒基因称为src基因 1974年 Voger缺少src基因的病毒不能引起细胞恶性转化 进一步的发现:在动物(包括人类)的DNA中,存在有src极其类似的基因!一
中国癌症现状（2）
IARC 报告: 2002年

220万新发病例

160万死亡病例
J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani and D.M. Parkin. GLOBOCAN 2002
肿瘤是可以预防的

要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴 定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明 其作用机理，然后采取措施加以防治 研究化学物致癌作用具有非常主要意义
致癌剂的实际作用是导致非整倍化 染色体的改变方式只与长出肿瘤的组织有关,而与患者没有太大的关 系。这就是说,某一组织的细胞要发生癌变,染色体必须发生一定的改变, 才能使细胞摆脱遗传程序的束缚。因此,非整倍体细胞要走上恶变之路, 染色体变异就是最基本的条件。

细胞基因组内有一些基因的突变与细胞的恶性转化有关
辐射
晚期： 引发细胞凋亡。

癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因 突变为癌基因后通常过渡表达
多因素、多基因参与的多阶段过程
引发阶段

化学致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细 胞的起始步骤。
引发作用的靶，不可逆性


引发剂：
化学物或代谢产物与DNA作用导致体细胞 突变成引发细胞。
p53的功能:
（ 1 ）一种可能是野生型 p53 与细胞中某些 T 抗原的 类似物结合，抑制了它们的活性; （ 2 ） p53 也是一种 DNA 结合蛋白，它能识别长 10bp 两侧对称的模体，并激活含多拷贝这种基序的启 动子的转录。 (3)在有的座位上它可能阻遏其靶基因。 (4)p53 通过调节基因的表达来控制细胞周期，缺 乏这种调节就会导致细胞无限制生长。 (5) p53突变具有显性失活的效应。
原癌基因与癌基因关系
抑癌基因（anti-oncogene）

又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）， 指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因

抑癌基因失活→→肿瘤细胞增殖失控 正常情况抑癌基因具有多种多样的细胞功能， 如P53
P53 p53蛋白是一种肿瘤抑制物， 一半以上的癌变都与P53的缺失 或突变有关。 p53蛋白是四聚体， 突变具有显性失活的效应

目的要求
掌握致癌作用概念及其机制 熟悉致癌化学物分类 熟悉致癌作用评价方法

第一节 化学致癌机制

化学致癌物（chemical carcinogen）:指 能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率 或死亡率的化学物

化学致癌作用（chemical carcinogensis）: 化学致癌物在体内引起肿瘤的过程
中国癌症现状（1）

我国改革开放以来，经济、
社会、环境和生活方式发生
28
全国老龄化水平前五位省市（2004年）
了快速变化
老年系数（％）
21
18.48 13.75 13.75


人口结构快速向老龄化转变
在这一特定历史时期，中国 癌谱将呈现特3.18
老龄社会
7
开始进入 老龄化
0 上海 天津 江苏 北京 浙江