双向(bidirectional);内含子间(intronic); 基因间(intergenic);5种lncRNA。 （二）Polycomb蛋白表观遗传调控（不讲） （三）染色体位置效应（不讲）
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24
• 第二节
表观遗传学的功能
一、X染色体失活的表观遗传学 • 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细 胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说， X染色体基因的剂量补偿。
WASP基因突变，多男患；女患者由于携带 正常WASP基因X染色体过多失活导致。
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• 第二节
遗传印记
♀驴（31对）×♂马(32对）
♀马×♂驴
马骡
驴骡
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• (一)遗传印记 • 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源 的一对等位基因之间存在功能上的差异。 • 基因印记过程 印记的去除（去甲基化） 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早 期阶段。 父源将甲基直接去除。 印记的形成（重新甲基化） 印记形成于成熟配子，并持续到出生后。 印记的维持（甲基化维持） 母源甲基化维持失败
• 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻 碍转录因子复合体与DNA的结合。 DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相 关联。
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• DNA甲基化对基因表达的时空调控
DNA全新甲基化
DNA主动去甲基化
DNA甲基• • • • • （一）非编码RNA的表观遗传学 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA) tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。 1.短链非编码RNA 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short interfering RNA ,siRNA—双链) 和 微小RNA(microRNA ,miRNA—单链)。 • RNA干扰（RNAi）：是通过小RNA分子在mRNA水平上 介导mRNA的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。 • 诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还 对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
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2. DNMT3 （DNMT3A; DNMT3B；调控因子DNMT3L） 重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，
重复序列甲基化。DNMT3L缺乏-COOH末端催化结构域。
•（二）DNMTs与细胞增殖和分化
DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育 中基因表达的重新编程，可遗传。
DNA甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。 与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。
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父亲
母亲
遗 传 印 记 的 形 成
印记基因
印记基因
印记去除 精子
印记去除
配子
卵子
印记形成
子代
基因印记过程来自父方和母方的等位基因 具有不同的甲基化模式
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（二）遗传印记的特点
①遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因 聚集成簇形成12个染色体印记区。 ②遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因 的重组率高于雌性印记基因。 ③印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中 Ins1和Ins2同时表达，在卵黄中Ins1表达。 ④遗传印记在世代传递中可以逆转。
赖氨酸特异性SET结构域HMT：H3K4;H3K9;H3K27;H4K20 非SET结构域HMT：H3K79
精氨酸甲基化酶：H3R2;H3R17;H3R26;H4R3
组蛋白去甲基转移酶：H3K4;H3K9（LSD1,第一个发现的
组蛋白去甲基转移酶）。
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• 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因 的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和 程度，引发不同的效应。 转录始动及延伸：
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2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
长度超过200bp； Xist基因17kb非编码RNA在DNA甲基化和组蛋白修饰的参与 下共同导致并维持X染色体的失活； 其他长链非编码RNA参与染色质修饰；基因组修饰；转录 激活；转录干扰；核内复制等。
位置结构分类：正义（sense);反义(antisense)；
H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;
H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散 常染色质。
转录延伸：HK36me2/me3 转录抑制：H3K9;H3K27;H4K20。 H3K9甲基化位于凝缩异染色质——中心粒；端 粒；失活X染色体，沉默基因启动子。
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H3-K9转录抑制； H3-K4转录活化
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交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式)
MBDs
父源等位基因 IGF2 DMR H19 组织特异性增强子 CTCF 母源等位基因 IGF2
DMR
H19
methyl-CpG binding proteins (MBDs)
DMR
隔离子（insulator)----染色质屏障作用
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三、衰老的表观遗传学（不讲）
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• Tsix基因： Xist反义基因，瞬时调控元件，Tsix
RNA是Xist RNA的反义RNA，对Xist起负调节作用。 具染色体屏障调节蛋白CTCF结合位点，在增强子 阻断中可以发挥功能。Tsix基因和CTCF共同组成 了Xist的外源开关功能。 • DXPas34基因：靠近Tsix主要启动子的DXPas34富 含CpG，15kb微卫星重复序列，通过对Tsix基因调 控影响X染色体失活。
DNA甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTs DNMT1；DNMT2；DNMT3A; DNMT3B S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
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10
• 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常 以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区 域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为5001000bp，约56%的编码基因含该结构。
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（三）印记基因及其可能的调控方式
遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印 记中心（imprinting center,ICs)直接介导了不 同亲本来源的印记基因的DNA甲基化模式，并协调 遗传印记在发育全过程中的维持和传递。 胰岛素样生长因子2-----父源表达 （insulin-like growth factor,IGF2) H19（非编码RNA）------母源表达 差异甲基化区域----富含CpG岛 (differentially methylated region,DMR) 5′- IGF2 – DMR - H19 - 3′
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• 失活X染色体特点： 组蛋白修饰----组蛋白H3、H4不被乙酰化 是X失活染色体的一个重要特征
甲基化----CpG岛的高度甲基化是维持失
活的另一个重要因素。
30 2017年3月12日
（二）与X染色体失活相关的疾病
不对称X染色体失活。
Wiskott-Aldrich综合征：XR
免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。
第十二章
表观遗传学
2017年3月12日
1
遗传信息的传递：中心法则
• • • • • 1. 2. 3. 4. 5. DNA自身通过复制传递遗传信息； DNA转录成RNA； RNA自身能够复制 (RNA病毒)； RNA能够逆转录成DNA； RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington 首先在《现代遗传学导论》 中提出了epigenetics这一术语， 表观基因型（epigenotype） • 并于 1942 年定义表观遗传学为“生物 学的分支，研究基因型产生表型的过 程”。
遗 传 与 表 观 遗 传
基因序列发生改变
基因序列未发生改变；可遗传
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表观遗传学的特点：
1、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂
或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。
2、基因表达的可变性。
3、没有DNA序列的改变或不能用DNA序列
变化来解释。
• 第一节
表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。 • 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
HAT促进基因的转录，松散的常染色质状态；
HDAC抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。
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• （二）组蛋白甲基化作用
• 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg 残基上，精氨酸残基上 存在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基上的甲基化存 在单甲基化、双甲基化和三甲基化3种状态。
• 组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase，HMT）
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• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT ）
• 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• 1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较 为系统的描述。
• 他认为表观遗传学是研究不涉及 DNA 序列改 变的基因表达和调控的可遗传变化的学科， 或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中 规律和机制的一门新兴的遗传学分支。
• 概念：基因的 DNA 序列不发生改变的情 况下，基因的表达水平与功能发生改变， 并产生可遗传的表型。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰：
• DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
8
一、DNA甲基化机制 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得 最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式， 主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和 甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲 基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。