❖ 变更控制：记录成文；有评估；实施前批准变更 ；确定是否需要再验证的要求；追踪实施过程。
❖ 返工/再加工：记录成文；评估；审核和批准； 实施前确定验证要求；稳定性评估
❖ 退货/报废：记录成文；做评估；如果被认可进 行调查，必要时扩大调查；成品处理
❖ 稳定性试验：依照方案实施规程；按时分析样品 ；对失败进行调查，适当时扩大范围；必要时发 布区域警报。
8、职员没有培训或者培训不够充分； 9、分析方法转换研究 10、年度产品质量回顾 11、对新杂质的回应 12、未经正确调查放行OOS产品 13、区域警报的发布（药品出现质量问题通过区域
警报告知FDA
实验室系统的关键元素简介
工厂应该要有书面的经批准的与所有实验室活动相关 的规程和相关文件。检查的关键之处为：
第二部分 GMP实施的历史背景与过程
2010版GMP的框架
一、基本要求（14章313条） 二、11个附录
1、无菌药品 2、原料药 3、生物制品 4、血液制品 5、中药制剂
第二部分 GMP实施的历史背景与过程
6、中药饮片 7、医用氧 8、取样 9、放射性药品 10、确认和验证 11、计算机化系统
第三部分 GMP六大系统简介
第二部分 GMP实施的历史背景与过程
第二部分 GMP实施的历史背景与过程
GMP实施的历史背景
1961年发生了震惊世界的“反应停”事件， 这是上世纪涉及世界的最大的药物灾难事件；这 一事件促使了GMP的诞生，1963年美国FDA颁 布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》， 从此GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新与 发展。
❖ 生产和检验记录的审核、产品放行。
❖ 所有与质量相关活动的审核和批准。
❖ 合同商审计以及关键物料供应商审计。 ❖ 召回（包括对任何不符合既定标准的API尝试回
收），明确问题的根源并确定整改措施。
注：记录很关键。如果没有写下并正确记录，检 查员将不清楚是否是按正确方法处理的。切记， FDA的观点是：如果你没有记录，就表示从未发 生。
第三部分 GMP六大系统简介
❖ICH Q7A 原料药GMP指南
❖ 深思熟虑的Q7A 如果Q7A要求你做什么，你就应尽可能的去做； 如果指南禁止你做什么，则你很可能是不应该做的； 如果指南并没有禁止做什么，则大概是可以做的； 如果并没有要求你一定得做什么，则你可能并不需要去 做。
第三部分 GMP六大系统简介
第一部分 药品生产企业开办程序
❖ 国内生产销售： 药品生产许可证 药品批准文号 GMP认证证书
❖ 国外销售且需提供证明： 江苏省局在转发国家食品药品监督管理总局《关 于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知》中 提出具体的要求： *申请出口欧盟原料药证明文件的企业应符合国 家局规定的范围要求。对已有产品出口欧盟且无 《药品生产许可证》的企业须取得《药品生产许 可证》后方可办理相关出口证明文件。……
第三部分 GMP六大系统简介
❖ 六大系统
质量系统（Quality） 实验室系统（Laboratory Control） 生产系统（Production） 设施及设备系统（Facilities and Equipment） 物料系统（Materials） 包装和标签系统（Packaging and labeling）
❖ 职责：有足够的人员确保履行质量部门的职责。 ❖ 产品质量回顾，不少于一年一次，含所有生产批次。包
括以下有关信息： 投诉调查 偏差调查 不合格调查 变更控制 返工/再加工事件 退货/报废 稳定性试验 生产数据，包括收率和关键产品质量特性 对以上不利数据应有趋势分析，并对不合理的变量进行了
更正或降低程度。
7、缺少计算机化和或/自动化处理的验证 8、遵循批准的分析方法欠缺 9、缺少能指示稳定性的方法 10、遵循稳定性程序欠缺 11、取样不充分
生产系统的关键元素简介
❖ 工厂应该要有书面的经批准的与所有生产活动相 关的规程。书面的操作规程应该包括中间体和成 品的生产。检查的关键之处为：
❖ 批生产记录的批准和保存
FDA评价质量系统采用两个不同的步骤:
检查员评估质量部门是否行使其职责，审核 和批准与质量相关的程序,并确保这些规程以及相 关的记录与其适用预期用途一致。
检查员对质量部门所收集和分析的数据进行评 估,用于确定质量问题以及在纠正措施中连接其他 体系。
❖ 对于以下企业质量计划中的每一个关键元素,企 业应该有书面的经过批准的规程以及相关的文件 记录。
❖ 采用经批准的方法进行检验，完成检验记录，保 留所有原始记录（如色谱和光谱图）
❖ 由第二位有资格的化验员及时复核分析结果 ❖ 遵循OOS规程，包括及时完成调查，使用预先制
定的复验取样计划
❖ 足够的关键原料和成品的留样。定期检测成品留 样并记录
❖ 稳定性检测计划，包括显示检测方法能力的稳定 性证明。
❖ 质量系统潜在严重失误： 1、审核/批准，含标准制定 2、未及时记录所执行的操作 3、对稳定性、OOS和生产/投诉中所做的失败进
行调查和趋势分析
4、对其他系统进行评估以确保符合GMP和SOP 5、验证出错，含对再验证结果的评估 6、稳定性计划的实施
7、质量部门的责任没有明确定义或者没有执行其职 责；
❖ 批记录的分发、确认和控制
❖ 各组分的投料程序和操作
第一部分 药品生产企业开办程序
* 对于第二种品种，企业领取出口证明时，还应 提供《药品生产许可证》副本原件，省局将在其 《药品生产许可证》副本变更页中记载：出口原 料药（XXXX、XXX，不得在国内作为原料药销 售使用）。出口欧盟原料药证明文件的有效期不 超过三年并且应与《药品GMP证书》有效期一致 ，到期后企业应重新申请。
第三部分 GMP六大系统简介
❖ 六大系统的检查共性 *书面的经批准的规程 *确认书面规程得到执行，形成的记录文件 *检查包括从起始原料到成品的全过程 *根据检查情况，检查的覆盖面和深度可以变化 *人员的培训/资质 *变更控制 *对不希望的偏差进行的书面调查
第三部分 GMP六大系统简介
质量系统的关键元素的基本要求
符合质量标准、满足用户需求
合格的产品
符合生产许可和注册批准
按照工艺规程和SOP
防止污染和交叉污染
利用厂房和设施设备
资质和技能
经过培训的人员
第二部分 GMP实施的历史背景与过程 我国GMP的历史沿革
❖ 1982年，中国医药工业协会制定了《药品生产质 量管理规范》并在医药行业推行
❖ 合适的批准、保存和使用标准品的规程。对照标 准品：来源、纯度和含量，必要时通过检验确定 与现存官方对照标准品的等效性。工作标准品的 分析证书
❖ 分析方法的验证或药典方法的确认
❖ 色谱系统的（GC和HPLC等）的系统适用性检查
❖ 质量标准和取样计划的发放
❖ 实验室变更控制 ❖ 制定试剂的有效期 ❖ 对突发的事故和偏差进行调查并记录
第一部分 药品生产企业开办程序
*省局将按照新修订药品GMP要求组织生产现场检查 。对于一年内通过欧盟（含其成员国）药品监管机构 GMP认证的企业，省局原则上可豁免现场检查，直接 予以出具证明。有下列情形之一，企业须重新通过省 局组织的现场检查后方可出具证明： （一） 没有通过新修订的药品GMP认证的； （二）与国内销售产品的生产工艺或生产车间不同的； （三）2年内企业出现过重大违法违规行为的； （四）日常监管中发现存在较多缺陷的； （五）省局或市局认为需要重新进行生产现场检查的。
现代药品生产的特点
1、原料、辅料品种多，消耗大； 2、采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术 装备； 3、药品生产系统的复杂性、综合性； 4、产品质量要求严格； 5、生产管理法制化。
第二部分 GMP实施的历史背景与过程
实施GMP的目的
最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉 污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生 产出符合预定用途和注册要求的药品。
第二部分 GMP实施的历史背景与过程
什么是GMP？
即药品生产质量管理规范，GMP是Good Manufacturing Practice For Drugs的简 称，是在生产全过程中，用科学、合理、规范化 的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学 管理办法。
第二部分 GMP实施的历史背景与过程
GMP六大系统简介 2015.11
提纲
1
药品生产企业开办程序
2
GMP实施的历史背景与过程
3
GMP六大系统简介
第一部分 药品生产企业开办程序
❖ 1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员 会第七次会议通过的《中华人民共和国药品管理法》 ，经2001年2月28日第九届全国人民代表大会常务 委员会第二十次会议》（主席令第45号） 、2015 年4月24日第十二届全国人民代表大会常务委员会第 十四次会议进行了二次修订，其中对开办程序均有调 整。 老第七条 开办药品生产企业，须经企业所在地省 、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并 发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到 工商行政管理部门办理登记注册。 新第七条 开办药品生产企业，须经企业所在地省 、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并 发给《药品生产许可证》。无《药品生产许可证》的 ，不得生产药品。
❖ 对于必要的实验室操作,应该配备足够的化验员和管 理人员
❖ 员工要足够的资质
❖ 对化验员进行定期的培训，并需获得证书
❖ 要配备足够的设施和设备
❖ 分析仪器和设备的校验和维护计划、记录。要有仪 器校验规程并及时进行校验，要有维护规程，按照 生产商的建议进行维护
❖ 计算机化或自动化程序的验证和安全性。原始数 据保存的安全性
（四）具有保证药品质量的规章制度。 第九条 药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依 本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督 理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理 规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。