Low Polarization
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Low Polarization
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To determine the concentration of FITC-SR-1
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To determine the time of incubation and stability of the
signal
药物发现技术
Techniques applied in the drug discovery
杜冠华 药物筛选中心
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药物发现的技术概况
• 起源：人类主动寻找药物是创造和应用药物发 现技术的开始
• 发展：药物发现技术随科学技术的进步而发展
• 特点：创造性的应用各学科的知识、技术是药 物发现的基本特征
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2、HTS筛选技术
• HTS 设备的更新 (操作系统)
样品处理，筛选操作； 大规模微量系统
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2、HTS筛选技术
• HTS 设备的更新 (检测系统 )
成象检测， 数字检测， 多层次检测, 动态检测 （分子、细胞、组织、整体）
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HTS筛选技术
均相检测体系成为发展趋势
• SPA技术的应用 • 荧光技术的应用
FP技术 时间分辨荧光 能量转移荧光
生物芯片技术逐渐成熟
高内涵筛选开始应用
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Ideal
+
+
Assay theory
Competitive displacement FP assay
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Detecting parameters
High Polarization
2D电泳技术，疾病相关蛋白，药物差异蛋白，
细胞组学(cytanomic)
细胞功能信号传导系统研究技术
药物靶点研究成为生物、医学、药学研究的热点
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基因功能筛选程序
基因质粒
细胞
克隆筛选（时程变化）
功能检测
表达产物
基因蛋白功能
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蛋白功能筛选
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药物靶点（Drug targets）研究
药物靶点研究存在的问题
功能基因是否可以成为药物靶点？ 功能蛋白是否为就是药物靶点？ 如何判定药物靶点？
认识药物靶点是研究药物靶点的关键 已知靶点分析
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已知药物靶点生物学分类
• Figure 3. Molecular targets of drug therapy. Classification according to biochemical criteria. Based on a modern standard work of
pharmacology, the molecular targets of all known according to their biochemical nature (62).
drugs
that
h精av品e b文ee档n
characterized
as
safe
and
effective
have
been
• 内容：药物筛选技术是药物发现技术主要组成 部分
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药物发现技术主要类型
类型
特点
原始技术
尝试
试验动物技术 可靠有效
体外实验技术 提高效率，目标明确 高通（内涵）量 当前重要技术方法
生物技术 计算机技术
生物药物 分子设计与虚拟筛选
信息技术
信息挖掘和信息利用 精品文档
现状
不宜使用 技术成熟
技术成熟 发展中
发展中 发展中
发展中

高通量药物筛选主要研究内容
• 药物靶点（Drug targets） 基因组学，蛋白质组学，细胞组学提供了条件
• 筛选技术(techniques ) 方法创新，技术整合，条件优化
• 先导评价(Evaluation of lead compounds) 活性评价，ADME/T评价，释药系统评价
collected 8
and
listed
• Jürgen Drews. Drug Discovery: A Historical Perspective. Science 2000; 287 (5640): 1960-1964
已知药物靶点基本特点
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药物靶点的基本特点
药物靶点 根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物靶
符合部分3条以上上述条件
功能蛋白（functional peotein）
符合3条以下上述条件
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药物靶点研究的基本过程
药物靶点的发现和确证 （identification and validation）
转基因技术的应用
RNA干扰技术的应用
配基研究及配基功能研究
其他综合技术（靶点确证已成为生物科学研究重点）
点必须具备的生物学特征主要表现在以下方面：
1、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存在或形成聚 合体存在；
2、具有可以与其他特定结构的物质（外源性或内源性物质，主要 为小分子）相结合的部位或位点；
3、该物质的结构可以发生变化，而且是在与具有特异性结构的物 质结合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的；
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Displacement assay
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Evaluating the FP-based HTS:
Z’ value: 0.75
350
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药物靶点的基本特点
药物靶点
4、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥生理调节功能 ，引起机体某些功能或表现的变化；
5、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过程或作用通路 中具有主导作用；
6、病理条件下该物质的表达量、活性、结构或特性可以发生变化， 这种变化可以是原发性的量变，也可以是继发性的。
7、在体内可能存在内源性与之结合的小分子（内源性配基）或外源 性配基，其配基具有药理作用且已经被认识。
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药物靶点研究的基本过程
研究结论：
药物靶点（drug targets）
符合全部上述条件
候选药物靶点（candidate of drug targets）
符合除第7条以外的全部条件
潜在药物靶点（potential drug targets）
• 筛选策略(Strategy for drug discovery) 新学科的交叉，多学科的结合，生（药）物信息学
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1、药物靶点（Drug targets）研 究
基因组学（genomic）
功能基因筛选技术，RNAi技术，transgenic techniques
蛋白质组学(protenomic)