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高糖情况下AGEs形成的过程
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氨基（AGE 抑制剂）
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AGE交联 产物
不可逆 形成
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③、PKC（蛋白激酶C）激活
高血糖代谢过程中许多中间代谢产物可以从头合成 甘油二酯（DAG），后者是体内PKC唯一激活剂， PKC激活可通过以下四个方面促进DN发生、发展：
糖尿病肾病的治疗现状
汝州市济仁糖尿病医院
副主任医师 刘海立
二0一0年六月
问题
糖尿病肾病的概念 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的病因及病机 糖尿病肾病的分期及病理变化 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的治疗
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一、糖尿病肾病的概念
糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，是糖尿 病全身性微血管病变表现之一，临床特征为 蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿， 晚期出现严重肾功能衰竭，是糖尿病患者的 主要死亡原因之一。近年来随着我国人口人 均寿命延长，生活饮食习惯，结构的改变， 糖尿病的患病率呈直线上升趋势，且由于治 疗方法的改善，生存时间的增加，从而肾脏 及其它并发症也相应增加。
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1、高血糖导致组织损害
糖尿病状态下存在肾组织局部糖代谢活跃， 诱导细胞内各种损伤介质增多及局部低氧， 导致肾损伤。高血糖导致组织损害的4大途
径:
①、多元醇途径激活 ②、AGEs(终末糖化产物)增加 ③、PKC（蛋白激酶C）激活 ④、己糖胺途径激活
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①、多元醇途径激活
多元醇途径是葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系统及还原 型辅酶Ⅱ的参与下，经醛糖还原酶催化转变为山梨 醇，再经山梨醇脱氢酶在辅酶Ⅰ的参与下氧化为果 糖。
高血糖状态时，多元醇途径活性增加，导致细胞内 山梨醇的增多，细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性降低， 并使细胞外肌醇进入细胞受到抑制，细胞内肌醇耗 竭，导致细胞内肌醇磷脂信号传导系统障碍。进而 Na+-K+-ATP酶活性下降和扩血管前列腺素类物质 产生增加，最终引起血流动力学异常。
多元醇途径活性增加，可引起肾小球基底膜增厚。
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多元醇途径激活
ROS
与肌醇载 体结合
有害的醛类 葡萄糖
醛糖还原酶
山梨醇
无活性醇
SDH
果糖
肾小球、 肾小管细胞 功能改变
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NAD+
NADH
肌醇
Na+-K+ -ATP酶 NADPH
细胞内高渗 NADP+
DAG PKC
谷胱甘肽脱氢酶
GSSG
GSH
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②、AGEs(终末糖化产物)增加
葡萄糖在非酶条件下形成晚期 AGEs。AGEs损害肾 脏机制包括：
(1) 导致肾小球基底膜(GBM) 增厚及孔径选择性和 电荷选择性丧失，而产生蛋白尿；
(2)糖化的血管基质可通过AGEs捕获渗出血管外的 可溶性血浆蛋白如LDL，LDL在局部堆积，促进动动脉平滑肌细胞膜 Na+-K+-ATP酶活性，使细胞内Ca2+水平下降有关； 引起入球小动脉扩张。
(2)促进ECM进行性积聚和肾小球毛细血管基底膜 增厚。
(3) PKC激活导致肾小球基底膜局部粘附分子分离
和压力纤维发生断裂，而增加肾小球毛细血管通透 性。
(4) 促进细胞增殖。
6.0% 10.0% 28.0% 56.0%
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糖尿病肾病的概念 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的病因及病机 糖尿病肾病的分期及病理变化 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的治疗
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三、糖尿病肾病的病因及病机
1、肾组织糖代谢紊乱 2、脂代谢紊乱 3、高血压 4、高蛋白饮食 5、血管活性物质 6、生长因子与化学趋化因子 7、反应氧中间产物 8、遗传因素
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PKC途径激活
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中华肾脏病杂志1999 年4 月第15 卷第2 期
④、己糖胺途径激活
糖酵解途径中的代谢中产物堆积，使这些代 谢物转向其他通路代谢。6-磷酸果糖在谷氨 酰胺-6-磷酸酰氨转移酶的催化下进入氨基己 糖代谢途径。
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DN发病机制
代谢性 高糖
AGEs
(终末糖化产物)
ECM交联 (细胞外基质)
血流动力学
PKC
压力/流速
血管活性物质AngⅡ
细胞因子 TGFβ VEGF
血管通透性
ECM积聚
蛋白尿
2020/4/13 VEGF 血管内皮生长因子 糖尿病系列讲座 TGF-β 转化生长因子β
微量白蛋白尿患病率
蛋白尿发病率
蛋白尿患病率
累计蛋白尿发病率
诊断后病程(年)
3
5
10
15
20
25
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T1DM 10~25% 0.5~3%/年 15~20%
3.0% 5.2% 8.6% 28.0% 46.0%
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T2DM 15~25% 1~2%/年 10~25%
3.0% -
(3) 醛糖还原酶(AR)糖化，其活性增加，参与多元 醇途径的活化；
(4)通过AGEs与细胞上特异性受体结合激活细胞， 尤其是巨噬细胞，随后分泌大量的细胞因子和细胞 介质如IL-1、肿瘤坏死因子1 (TNF1)、转化生长因
子 (TGFb)、血小板源生长因子 （PDGF）等，引
起组织损伤。
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糖尿病肾病的概念 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的病因及病机 糖尿病肾病的分期及病理变化 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的治疗
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二、糖尿病肾病的流行病学
据统计，在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭 的首位，约为35%-38%。我国T1DM发生糖尿病肾 病比例较高，约为35%-50%， T2DM发生率约20% 左右，是导致慢性肾功能衰竭的第3位疾病，接受透 析治疗的终末期肾病患者中糖尿病肾病约占15% 。
据统计，年龄在20-40岁者，糖尿病史在10年以内 的为3%；10-20年为50%，20年以上的几乎100% 并发肾脏微血管病变；T1DM 患者，约半数以上死 于肾功能不全， T2DM 患者随着病程的延长死于此 并发症的人数越来越多，已成为糖尿病人的主要死 因。
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糖尿病肾病患病率和发病率