收稿日期:2008209225作者简介:王翌庆(19782),女,浙江绍兴人,杭州市第三人民医院主治医师,硕士生,从事临床肿瘤研究.3通讯作者大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗骨肉瘤不良反应的处理和分析王翌庆,丁克峰3(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科,浙江杭州310009)摘要:目的 探讨大剂量甲氨蝶呤(HD 2M TX )多药联合治疗骨肉瘤不良反应的解救措施。
方法 观察36例骨肉瘤患者82例次接受含HD 2M TX 多药联合化疗及预处理和解救措施下的反应及肝肾功能、血尿常规、心电图等的变化。
结果 所有患者均出现各种不同程度的化疗反应,主要为骨髓抑制(100.0%)、胃肠道反应(100.0%),肝功能损害(63.9%),经处理后全部好转完成化疗。
结论 给予严格的保护和解救措施,含HD 2M TX 多药联合化疗是安全和有效的。
关键词:骨肉瘤 药物疗法;甲氨蝶呤 投药和剂量;甲氨蝶呤 副作用;抗肿瘤联合化疗方案 治疗应用中图分类号:R 738.1 文献标识码:A 文章编号:100121692(2009)0420407204 20世纪70年代起,化疗药物开始应用于骨肉瘤患者并不断完善,在治疗中取得了显著疗效。
目前,多柔比星(阿霉素,ADM ),顺铂(DD P ),大剂量甲氨蝶呤(HD 2M TX )及异环磷酰胺(IFO )等药联合化疗成为了骨肉瘤化疗中的常用方法,使骨肉瘤的5年总生存率提高到60%～76%[122]。
然而联合化疗的不良反应强,其中单用HD 2M TX 的化疗致死率就接近6%[3],且化疗的各种不良反应使给药间隔延长会影响治疗强度;所以骨肉瘤化疗不良反应的防治和化疗的安全性就成为了临床日益关心的问题。
现将采用HD 2M TX 多药联合化疗的36例骨肉瘤患者的不良反应临床观察结果报道如下。
1 对象和方法1.1 对象 浙江大学医学院附属第二医院2007年7月-2008年7月收治的36例患者均经病理证实为骨肉瘤,并均为初治。
其中男性22例,女性14例,年龄7～38岁,平均1817岁,中位年龄17岁。
发生部位肱骨上段10例,股骨上段10例,股骨下段12例,胫骨上段4例。
Ennek ing 外科分期: B 期30例, A 期6例。
病理分型:成骨细胞型29例,成软骨细胞型3例,其他类型4例。
1.2 方法 化疗方案:(1)M TX 2M TX 2DD P ADM 方案:M TX 12g m 2(儿童),8g m 2(成人)第1、第8天;DD P 90～120m g m 2第15天;ADM 60m g m 2第17天,每31天重复。
(2)M TX 2IFO 2DD P ADM 方案:M TX 12g m 2(儿童),8g m 2(成人)第1天;IFO118～2.0g m 2第8-12天;美司钠(m esna )360m g m 2与IFO 同时注射,以后第5、8、11、14、17小时各注射1次;DD P 90～120m g m 2第19天;ADM 60m g m 2第21天,每35天重复。
第一种方案化疗后经手术或临床疗效评价不达标者改用第二种方案化疗。
所有患者治疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。
在化疗前须行PCV 或P I CC 置管防止化疗渗出,在化疗开始脱发时就剃去头发,以免脱发影响PCV 卫生。
化疗前半小时使用中枢止吐药物;化疗同时使用抑酸剂护胃;使用甘利欣250mL 静滴1次 日护肝。
化疗期间不使用抗生素,必须使用则忌与青霉素,二新霉素配伍。
化疗当天开始行口腔护理2次 日,5%碳酸氢钠漱口4～6次 日。
记24小时尿量并测尿pH 值,保持24小时尿量>2500mL 。
M TX 化疗及化疗后2天水化及碱化尿液,除化疗药外每日静脉补液2000mL ,5%碳酸氢钠静滴2 日,保持尿液pH 值>6.4。
M TX 化疗时加入生理盐水1000mL 中,静脉滴注控制在6小时内。
滴完后18小时开始用四氢叶酸(CF )片解救:CF 片15m g 口服,间隔6小时,共12次。
监测24、48、72小时M TX 血药浓度、血常规、肝、肾功能、电解质、心电图。
2 结 果36例患者共行M TX2M TX2DD P ADM方案完整化疗74周期,M TX2IFO2DD P ADM方案8周期,其中每例患者至少完成[M TX2M TX2DD P ADM 方案和(或)M TX2IFO2DD P ADM方案]1周期。
化疗后36例患者均出现了各种不同程度的不良反应。
经有效防治,本组病例发生的不良反应全部好转且完成化疗,无死亡病例。
2.1 血液性毒性(见表1)表1 M TX-M TX-DD P ADM方案和(或)M TX-IF O-DD P ADM方案化疗的血液性毒性(例,%)血液性毒性分 级度 度 度 度合计白细胞减少1(2.8)9(25.0)16(44.4)10(27.8)36(100.0)血红蛋白下降4(11.1)6(16.7)19(52.8)6(16.7)35(97.2)血小板下降1(2.8)1(2.8)10(27.8)12(33.3)24(66.7) 血液性毒性出现在M TX化疗后4-5天或整个疗程结束后7天。
主要采用粒细胞2集落刺激因子及粒细胞2巨噬细胞集落刺激因子皮下注射治疗,必要时输成分血治疗。
度白细胞减少者有感染或有高热症状者联用泰能及氟康唑,同时床边隔离、紫外线消毒,住单独病房或转层流室治疗。
普通患者出现 度以上骨髓抑制情况后及时治疗,曾经出现 度以上骨髓抑制的患者在化疗药物使用48小时后即行预防性治疗。
治疗3-5天逐惭恢复,严重者7-14天恢复正常。
2.2 非血液性毒性(见表2)表2 M TX-M TX-DD P ADM方案和(或)M TX-IF O-DD P ADM方案化疗的非血液性毒性(例,%)非血液性毒性分 级度 度 度 度合计恶心、呕吐11(30.6)15(41.7)6(16.7)4(11.1)36(100.0)腹泻2(5.5)2(5.5)0(0)0(0)4(11.1)口腔黏膜炎10(27.8)5(13.9)6(16.7)2(5.5)23(63.9)消化道出血5(13.9)2(5.5)2(5.5)0(0)7(19.4)谷丙转胺酶升高10(27.8)13(36.1)0(0)0(0)23(63.9)血尿、蛋白尿6((16.7)2(5.5)0(0)0(008(22.2)皮疹6(16.7)3(8.3)0(0)0(0)9(25.0)色素沉着4(11.1)2(5.6)0(0)0(0)6(16.7)心脏毒性11(30.6)5(13.9)3(8.3)0(0)22(61.1)神经毒性1(2.8)0(0)0(0)0(0)1(2.8)2.2.1 消化道反应 多发生在化疗后2-5天。
呕吐亦发生在给药当天,连续给中枢止吐药至反应消失,重度呕吐临时注射甲氧氯普胺(胃复安)针治疗。
腹泻次数多者使用思密达治疗。
口腔溃疡者加用康复新漱口,锡类散外用,口服复B片及葡萄糖酸锌片治疗。
消化道出血者使用抑酸剂、止血、输血治疗。
出现症状后及时用药,5天内治愈。
2.2.2 肝毒性 发生在化疗后2-5天,大多为一过性肝功能异常,停药后很快恢复。
停药后仍有肝损害者持续以甘利欣护肝治疗,3-6天治愈。
2.2.3 肾毒性 本组病例均为轻度血尿及蛋白尿,无肌酐、尿素氮升高者。
定期复查后均好转。
2.2.4 皮肤毒性 皮疹出现在用药当天或用药后2 -5天,抗过敏处理后3-5天治愈。
色素沉着出现在化疗1月,化疗停止后半年左右逐渐褪去。
化疗后1月开始脱发,由于在化疗开始脱发时就要求患者剃去头发,故无法分级观察,总脱发率达100.0%。
化疗结束后1月头发再生。
2.2.5 心脏毒性 出现在化疗1月后,其中 度心脏毒性患者100.0%为窦性心动过速,1例(3313%)伴有T波改变。
出现症状后开始用药,2例使用倍他乐克片治疗2周后好转,1例使用倍他乐克片治疗至化疗结束后好转。
2.3 M TX中毒发生4例(1111%),其中使用HD2M TX156次,发生4次(2.6%)。
临床表现出现在使用M TX3-5天后,其各种并发症按前述各种不同症状对症处理。
4例中毒者, 2例72小时M TX血药浓度超标少,无症状,加用CF 15m g,间隔6小时,1天后M TX血药浓度即正常。
另2例72小时M TX血药浓度超标较多,中毒症状严重。
最严重者出现了 度骨髓抑制、 度口腔黏膜炎及消化道出血,该患者口唇黏膜渗血及张口受限所致无法进食长达1月余。
静滴CF针治疗至M TX 血药浓度下降到正常值后,又经过1月余的对症治疗后好转。
3 讨 论HD2M TX、IFO、DD P、ADM是骨肉瘤化疗中国际上公认的一线治疗药物,当这些药物单独使用时,反应率仅接近30%,而将这些药物联合使用时可以产生协同作用,有可能使体内的肿瘤坏死率达到100%[4]。
目前HD2M TX、IFO、DD P、ADM等药联合化疗成为了骨肉瘤化疗中的常用方法。
然而HD2 M TX化疗与骨肉瘤患者预后关系的影响因素,一直受到人们关注。
多数学者认为血峰浓度、平均血峰浓度、血浆药物浓度一时间曲线下的面积与组织反应程度及预后相关[526]。
但是B acci等[7]近期统计也得出平均血峰浓度与肿瘤组织坏死反应和无病生存率无关的结论。
此外,目前使用HD2M TX化疗仍有因M TX中毒引起死亡[829],也有因骨髓抑制粒细胞减少引起的死亡[10]。
故此使用含HD2M TX多药联合化疗的在骨肉瘤治疗中的地位存在争议,化疗是否安全有效,显得尤为重要。
本组采用含HD2M TX 多药联合化疗5年生存率达到60%以上,目前随访中生存时间最长者达14年,疗效与国际水平相仿[11212]。
且在各种防治措施下,目前含HD2M TX多药联合化疗的致死率已经远低于6%,而且多数不良反应是轻微可逆的,可以保证安全地使用大剂量的化疗药物和更强效的组合。
本组病例的 度、 度不良反应仅出现在血液学毒性和部分消化道反应,经有效防治,全部完成化疗,无死亡病例,安全性好。
在同样的防治措施下,与单药HD2M TX化疗不良反应比较本组多药联合化疗的病例在联合使用了DD P、ADM及IFO后有些不良反应的发生率及严重程度是更高的,其安全性不容忽视。
从血液学毒性看: 度及 度白细胞减少、血红蛋白下降及血小板下降的发生率分别达到26例(7212%)、25例(6914%)、22例(6111%),因粒细胞缺乏引起的发热率为20例次(2414%); 度血液学毒性在整个疗程结束后7-14天其发生率39例次(4716%)远高于M TX化疗后7天左右的发生率14例次(1111%);同时 度血液学毒性发生率也随着化疗周期的增加而增加,从第1周期的8例(2212%)到第4周期则出现率达13例(3611%)。