中国肿瘤临床2011年第38卷第9期Hedgehog 信号通路在胃癌中的研究进展郝亚琴综述王立审校摘要Hedgehog 信号通路是来自内胚层的信号分子之一，在个体胚胎发育诱导、模式的形成和细胞命运的决定中起着关键的作用，信号紊乱会导致各种组织器官畸形。
在个体发育成熟后，Hedgehog 信号通路只在特定的部位表达，与器官正常功能的维持、机体内环境的稳定有着密切的关系。
然而，越来越多的研究显示Hedgehog 信号通路与肿瘤的发生发展有着密切的关联。
已有研究报道胃癌中也明显存在Hedgehog 信号通路的异常活化。
本文从Hedgehog 信号通路过度表达的机制、成员突变、非经典Hedgehog 信号通路、胃癌干细胞、上皮间质转化等方面出发，将近几年来Hedgehog 信号通路与胃癌发生发展关联方面的研究进展进行报道。
关键词胃癌Hedgehog 信号通路干细胞上皮间质转换doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.09.015Research Advances in the Hedgehog Signaling Pathway in Gastric CancerYaqin HAO,Li WANGCorrespondence to:Li WANG,E-email:wangli380@Department of Gastroenterology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,ChinaAbstractThe Hedgehog signaling pathway involves cells originating from the endoderm.It plays a crucial role in embryonic de-velopment,pattern formation and cell fate.Its mutation or abnormal expression can result in malformations of various tissues and or-gans.After maturation of the individual,the Hedgehog signaling pathway is either not expressed,has low expression or is only ex-pressed in a few specific parts.This pathway is important for maintaining normal organ function and a stable internal environment.However,many studies have revealed that abnormal expression of the Hedgehog signaling pathway is found in carcinogenesis.These studies also determined that this pathway can be activated by mutations or other mechanisms,leading to abnormal expression in adult tissue.It appears to play a crucial role in the development of tumors,including basal cell cancer,lung cancer,prostate cancer,colorectal cancer,and pancreatic cancer.A special inhibitor of the Hedgehog signaling pathway can inhibit the proliferation of these tumor cells.Gastric cancer is a significant threat to human health;as a malignant disease,it ranks second worldwide and first in China in incidence and mortality.It has been reported that there is an abnormal activation of the Hedgehog signaling pathway in gastric cancer.How does the Hedgehog signaling pathway lead to gastric cancer?This review summarizes the relationship between the Hedgehog signaling path-way and the development of gastric cancer by examining the mechanism of activation of the hedgehog signaling pathway,mutations,the non-canonical Hedgehog signaling pathway,gastric cancer stem cells,and epithelial-mesenchymal transition.KeywordsGastric neoplasms;Hedgehog signaling pathway;Stem cells;Epithelial-mesenchymal transition作者单位：重庆医科大学附属第一医院消化内科（重庆市400016）通信作者：王立wangli380@Hedgehog 基因最早是在1980年由Nusslein-Voll ⁃hard 和Wieschaus 在研究果蝇基因突变时发现的。
后来研究人员在脊椎动物中也发现了Hh 基因家族的存在，并对Hedgehog 信号通路进行了系统研究。
认为Hedgehog 信号通路至少包括以下各个部分hedgehog（Hh ）、patched （Ptc ）、smoothened （Smo ）、丝氨酸/苏氨酸激酶fused （Fu ）、suppressor of fused ［Su （Fu ）］、costal2（cos2是一种具有动力素样功能蛋白）和锌指转录因子cubitus interruptus （Ci ）。
1Hedgehog 信号通路Hedgehog 是由Hedgehog 基因编码的一种高度保守的分泌型糖蛋白，其分子量约45kDa 。
Hedgehog 蛋白家族成员由两个结构域组成：氨基端结构域（Hh-N ）及羧基端结构域（Hh-C ），其中Hh-N 有Hh 蛋白的信号活性，而Hh-C 则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。
Hh 前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成Hh-N 片段及Hh-C 片段两部分，其中Hh-C 共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N 的氨基端，随后在酰基转移酶的作用下，Hh-N 氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化，通过这些翻译后的修饰过程，Hh 即变成功能蛋白。
Ptc 和Smo 均是位于细胞膜上的跨膜蛋白，其中Ptc 是Hh 的受体，是一种含胆固醇敏感区（SSD ）的12次跨膜蛋白，脊椎动物至少表达两种Ptc 蛋白：·综述·536Patched-1（Ptcl），Patched-2（Ptc2），两者和hedgehog 的亲和力近似。
Ptc是Hh途径的负调控因子，其与配体结合可以解除Ptc对受体Smo的抑制作用。
Smo属于G蛋白偶联的受体超家族，是7次跨膜蛋白。
Smo 的活性对于果蝇和脊椎动物中Hh信号是必须的。
在果蝇中Smo活性的靶点是由体节极性基因Ci（cubi⁃tus interruptus）编码的转录因子，Hh在果蝇胚胎和成虫盘中的所有已知功能都是通过调节Ci活性转导的。
当Hh处于无功能状态时，Ptc释放一些小分子与Smo结合，抑制Smo的活性，此时Ci-155（即Ci的全长，果蝇中的Ci蛋白与脊椎动物的Gli蛋白具有相同功能）与一些体节极性蛋白如Fu、cos2及Su（Fu）结合，在微管上形成复合物，Ci155被蛋白酶水解并释放出转录抑制蛋白Ci-75，并进入细胞核内，从而抑制目标基因的转录；当Hh以功能状态存在时，Hh与Ptc结合，Ptc与Smo分离，Smo上的抑制效应被解除，处于激活状态的Smo引起cos2和Fu过度磷酸化，导致复合物从微管上解离，Ci155的蛋白水解被抑制，Ci155以全长的形式进入细胞核内诱导目标基因［1］，Hedgehog信号通路即被激活。
在脊椎动物中，Gli为Ci的类似物，其传导过程类似果蝇。
2Hedgehog信号通路在胃发育、正常功能维持中的作用2.1Hedgehog信号在胃肠道发育中的作用脊椎动物的Hedgehog至少发现三种同源基因：Sonic HH（SHH）、Indian HH（IHH）和Desert HH （DHH），分别编码三种相应的蛋白：Shh、Ihh和Dhh［2］。
HH是来自内胚层的信号分子之一，在脊椎动物的胚胎发生过程中促进细胞的增殖，并且是胚胎诱导中起主要作用的分子之一，如诱导食管气管分离，肠道完整性等［2］。
Hh信号传导通路的调节失误可能导致严重的疾病，包括各种消化道发育畸形和功能缺陷［2］，如肠旋转不良、食管闭锁、肛门闭锁等。
2.2Hedgehog信号通路在胃内的表达及及功能2.2.1Hedgehog信号通路在胃腺体内的表达在器官成熟以后，Hh信号只在消化道特定部位有表达，提示Hh信号功能不仅限于消化道早期发育需要，也有可能与机体内环境的稳定有关［2］，而SHH起着主要作用。
Fukaya等［3］用PCR法在胃上皮内检测到3种Hh 同源基因。
IHH主要表达于胃隐窝细胞，DHH和SHH主要表达于胃腺细胞内。
Van等［4］发现SHH主要表达在胃底腺中分泌胃酸的壁细胞内，而胃窦部则不表达。
SHH主要存在于胃隐窝和胃腺体之间的区域。
其表达水平与腺体的部位有关，在腺体接近颈部即干细胞区表达最高，向腺体基底部的表达逐渐降低［5］。
然而有研究［6］却在FVB小鼠胃的隐窝细胞和壁细胞同时检测出Shh的表达。
因此，SHH是否在隐窝细胞有表达还存在争议。
2.2.2Hedgehog信号通路与胃酸分泌的相互关系Stepan等［7］通过离体培养犬胃壁细胞发现SHH 的正常表达和胃底腺的分化有着密切关系，SHH活化能够刺激质子泵H-K-ATP酶的表达。