（1）反应通式
酰化剂：各种脂肪和芳香族羧酸
被酰化物：各种伯、仲、叔醇
催化剂：质子酸、Lewis酸
溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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（2）反应机理
H R' C OH
O
HOR R' C OH
OH
HOR R' C OH
OH
OR -H2O
R' C OH
OH2
-H
R' C OR率: ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
25
B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般 需加催化剂
构型翻转的应用
26
C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一 般需加入DCC类催化剂
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D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化
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2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式
酰化剂：各种脂肪和芳香族羧酸
被酰化物：各种伯、仲、叔醇
催化剂：质子酸或醇钠
第三章 酰化反应
Acylation Reaction
1
概述
1、定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子 上引入酰基的反应
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
4
• 2、 应用：
• 药物本身有酰基 • 活性化合物的必要官能团 • 结构修饰和前体药物 • 羟基、胺基等基团的保护
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(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、 四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
18
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）
A lC l3
O
A lC l3
O配 位 键 (增 加 C 的 正 电 性 )
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子
历程进行。
9
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外)
（4）被酰化物的活性
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2、亲核反应机理（极性反转，了解）
C O
O
ON H 4 C l
s -B u L i
s -B u C L i
-1 1 0 0 C
-1 1 0 0 C
O H C B u -s O
B 活性酯的应用 一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化
34
(i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）
35
36
OO
OH
CH3
COOH
HO
CH3
N SH
H3C
CH3
COCl
N S
N 2
(V)
CH3
N S
N 2
(VI)
O (IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF O
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B 醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
32
C 催化剂的影响
含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇 钠等碱性催化剂。
多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强 酸型离子交换树脂。
33
（4）应用特点
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出， 反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
39
(iv) 其他活性酯
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯
40
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH+H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37
C4H9-n C COO C7H15-n
CH2 C
CH3
n-C18H37 OH/H+ △,6min
RCO H
RCO H
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
V esley法
C H 3C O O H+C H 3O H10m in C H 3C O O C H 3(94% )
20
(iv) DCC法（ 二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
15
（3）影响因素
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
16
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
C 催化剂的影响 a 用来提高羧酸反应活性的催化剂
b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）
质子酸 Lewis酸 Vesley法 DCC
5
教学内容
1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: (1) 单分子历程
限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子
历程进行。
8
(2) 双分子历程
限速步骤：动力学二级反应
OO
OH O CH3
O
O
O (75%)
H3C
CH3
CS O CH3
CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl2
N
r.t., 12 min
(96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用
37
(ii) 羧酸吡啶酯
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(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）
HS R CHO+
HS
R`X - LiX
RS C
RS
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC
S Li
H2O/HgCl2
O
R C R`
11
二、自由基反应机理（了解）
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第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
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（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）
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（4）应用特点
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇
进行选择性酰化或保护
伯、仲醇
的选择性
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例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：降血脂药氯贝丁酯的合成
溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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（2）反应机理
酸、碱催化，酯交换过程均可逆，一般通过不断蒸出生成
的醇R1OH来打破平衡。
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（3）影响因素
A 羧酸酯结构的影响
￭ R基团的影响：考虑电效应及共轭效应对羰基碳的影响 α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强
￭ R1基团的影响：R1OH的酸性越强，酯的酰化能力越强 RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5