新兴提取技术的发展
提取方法 • 生物技术提取法 半仿生（仿生）提取法 • 能量场提取法 超声提取、微波提取、超高压提取 • 超临界萃取法
分离纯化方法
• • • • 色谱法 絮凝分离法 膜分离法 双水相分离法等
提取过程检测方法
• 指纹图谱 • 紫外在线检测 • 近红外在线检测
现有方法存在的问题
中药有效成分提取集成化的可行性
• 行业及社会紧迫的需求 • 方剂理论及化学物质组学思想的正确指导 • 各种新兴提取技术的飞速发展
中药提取集成化实现的技术基础
• 扩张床（Expanded Bed Adsorption, EBA) 是上世纪九十年代发展起来的新型分离 纯化技术，集澄清、浓缩和初步纯化于 一体的新型集成操作过程，可以减小离 心或过滤等单元操作步骤，节约操作周 期，提高目标产物的收率，降低分离纯 化的成本，被称为近几十年来出现的第 一个新的单元操作
扩张床的原理
1 平衡
2 吸附
3 冲洗
4 洗脱
5 在位清洗
扩张床的特点
扩张床技术的应用
多集中在生物工程技术领域 • 大肠杆菌细胞及细胞匀浆 • 酵母细胞及细胞匀浆 • 动物细胞等
高速逆流色谱（HSCCC）
是一种新型液-液分配色谱技术，特点在于被 分离的目标物质能够在两相之间进行分配分 离，分离过程中不使用固体支撑体来保留固 定相，因而避免了样品的不可逆吸附、损失、 失活等问题，同时样品的回收率高，预处理 简单，适应性较强
上海绿谷柱层析过程在线质量分析及智能控制系统
进料组成与浓度 溶液配制浓度
流出液组成与浓度
吉林敖东中药提取过程NIR在线质量控制
多通道NIR 在线光谱仪
不仅实现基本工艺参数（温度、压力、流量）的自动控制 实现基于提取液在线质量分析的智能控制与工艺优化
Hale Waihona Puke 吉林敖东股份有限公司 安神补脑液、血府逐於口服液在线近红外分析系统
高速逆流色谱的原理
选用由二元或多元溶剂混合自动分层形成的不互溶两 相，其中一相作为固定相并依靠离心力保留在柱体中， 另一相作为流动相，带着样品经过固定相，样品在固 定相与流动相之间分配，其在两相中分配能力的不同 决定了保留时间的差异，从而实现分离
高速逆流色谱的特点
• 样品在分离过程中无不可逆吸附、分解和变质 的问题 • 样品可以通过多种洗脱方式完全回收 • 粗提物可以直接上样而不会对设备造成损害 • 只需改变溶剂体系即可对不同样品实现分离 • 比制备型HPLC的载样量大，且分离费用低
现阶段中药提取 存在的问题与集成化创新
罗国安 清华大学中药现代化研究中心 2008年 月 日
“中药提取”的广义和狭义之分
• 狭义的中药提取 药效部分从原药材到溶媒的过程 如煎煮、浸泡、渗漉等 • 广义的中药提取 包括各种使药效成分富集的过程 如提取、分离、纯化及精制等
传统提取方法存在的历史因素
• 传统中药剂型的实质是药材煎煮液不同浓度的 表现形式 如汤剂、膏剂、丸剂等形式 • 传统的剂型决定了落后的中药提取方式 中药提取方式的革新缺少原动力 • 中药现代化、国际化提出了新的要求
中药生产过程模拟
参照
近红外(NIR)在线检测
数据获取接口
方法１,2,3,„
模型1
方法１,2,3,„
NIR检测
HPLC等检测
现代 中药 生产线
HPLC等离线检测
模型更新、 维护
自动控制系统 模型2 模型3„ 模型n 模 型 选 择 智能模型 模 型 迁 移
智能模型
数据库 模型与组态 软件接口
方法１,2,3,„
集成化分离 模块化分离
制备色谱 膜技术等
多组分定量 近红外光谱在线检测
有效成分群
精细分离
高速逆流色谱 模拟移动床色谱
单成分快速定量 近红外光谱在线检测
中药提取集成化体现的特点
• 过程创新（Process Innovation) 将相关单个提取过程有机组合，产生新的提取 操作过程 • 过程集成（Process Integration) 将相关间歇性单元操作结合为连续性过程，实 现过程的低消耗高产出 • 过程强化（Process Intensification) 采用新颖有效的集成化过程增强物质和能量的 传递，实现提取过程的高效化
有效化学物质组 组效分析 有效成分群
有效成分最小集
多组分定量
中药有效成分提取集成化策略
不同层次化学物质组 整体化学物质组学 获取方式 集成化提取 整体洗脱 获取手段 集成化扩张床 检测控制方法 多维指纹图谱 近红外光谱在线检测
有效化学物质组
集成化分离 分段洗脱
扩张床
多组分分析 近红外光谱在线检测
有效成分群
NIR光谱预测的丹酚酸B镁盐的浓度 将波长范围优化和预处理方法 优化结合进行，根据PRESS 值的F分布确定最优PLS分量 数，分析结果表明，在波长范 围为1639.3nm-1834.9nm、预 处理方法为MSC时，具有最小 的建模误差，RMSECV为 0.132mg/mL。
NIR光谱/ HPLC指纹图谱关联建模的中药 生产全过程在线质量智能控制系统
近红外在线检测技术的应用
• • • • 粉末混合过程控制 冷冻与干燥过程 包衣过程 纯化过程
集成化提取的应用实例
集成化扩张床提取技术硬件构成
I 提取装置 II 辅助装置 III 扩张床吸附分离装置
集成化扩张床提取用于栀子中藏红花素的提取
扩张床柱体的平衡
有效成分提取吸附过程
固体药渣颗粒的冲洗过程
中药提取过程集成化的指导思想
化学物质组学 G P
食品
输入
药品
生物体 内部系统
输出
M G P M B
B
其他物质及外部因素
基因组学 蛋白质组学 代谢组学
生物信息学
中药方剂化学物质组研究思路
化学物质组层次 中药复方层次 表征方法
整体化学物质组学 组效分析 子化学物质组
传统中药方剂 药材成分组 组分中药 药材组分指纹图谱 +多组分分析 多维指纹图谱
结论：合适的混合时间可以保证药粉混合均匀，混合时间过长可导 致结块和不均匀。为控制腰痛宁胶囊（含马钱子碱、士的宁、麻黄 碱等有效、有毒成分）等制剂的有效性、安全性提供了重要保证。
中药生产普遍采用的提取方式
从原药材到溶媒的过程
• • • •
煎煮 浸泡 渗漉 水蒸气蒸馏法等
药效成分的初步分离
• 沉淀法 包括水提醇沉和醇提水沉 • 沉降法 自然沉降和离心沉降
有效成分的分离纯化
• 溶剂萃取法 • 层析法等
提取过程的检测控制
• 时间、温度、压力、流量等物理参数的 检测和控制 • 目标成分含量的离线分析
NIR在线监测光谱
Green: Eth; Red: Water; Blue: Eluent 4
反应药物内在质量的 药效成分含量和HPLC指纹图谱
3.5
3
成分群2
2.5
Abs / AU
关联建模
成分群1 成分群3
2
1.5
1
0.5
1000
1500 Wavelength / nm
2000
2500
质量评价系统与决策系统（计算机） 自控控制系统
集成化创新的优势
• 高效性 对相关单项技术有机结合、融会贯通形 成新的技术增长点 • 持续性 相关技术的集成创新以及由此形成的竞 争优势，远远超过单项技术的影响
过程集成化技术及其特点
• 集成化技术 对已有的两种或两种以上的单元操作进行 有机组合，组成一种更有效的新单元操作 • 提高产品收率、缩短生产周期、降低操作 费用和运营成本
近红外在线检测技术的特点
• 可在毫秒级、秒级的响应时间内完成采样和分 析，能胜任在线分析 • 可提供多指标成分定量信息 • 可对生产工艺进行在线诊断 • 可检测一些综合量如总氮、以及一些物理量如 密度等 • 通过NIR（及UV/Vis）在线光谱检测结合中药 信息的定性定量建模可实现在线条件下的中药 质量定性、定量控制
有效成分的洗脱过程
藏红花素的洗脱曲线
集成化提取过程与传统过程的比较
高速逆流色谱用于丹参水溶性成分的分离
Peak 1 丹参素，Peak 2 原儿茶醛
Peak 1 丹酚酸B， Peak 2 丹酚酸A Peak 3 迷迭香酸， Peak 4 未知成分
近红外在线检测技术的应用
现代中药生产的 NIR在线检测与智能控制系统示意图 实验与仿真系统 生产过程NIR在线检测及智能控制系统
近红外在线检测技术的原理
NIR光指可见光谱区到中红外光谱区之 间的电磁波，ASTM将NIR谱区的范围定 义为780～2526 nm（12820～3959 cm1），其光谱信息来源于分子内部振动的 倍频与合频，并且主要反映分子中C-H、 N-H与O-H基团的倍频和合频振动吸收， 因此，NIR光谱法常被用来测定含有这些 基团的有机物含量。
5
0
1000 1200 1400 1600 1800 WaveLength / nm 2000 2200
10
20
30 样本编号 / #
40
50
丹酚酸B镁盐的近红外光谱图
对丹参多酚酸盐粉针剂柱层析生产 过程在线取样，利用近红外光谱仪 测量其近红外透射光谱，光程2mm， 取10次测量的平均值。用HPLC分析 方法测定丹酚酸B镁盐的含量。
模拟移动床色谱的特点
• 具有液相色谱的高分辨率、低能耗、低 物耗及常温运行 • 同时由于模拟了化工中的逆流、精馏、 回流、连续等机制，从而实现了规模化 精细分离
模拟移动床色谱的应用
• 石油化工产品的分离 • 糖产品的分离 • 制药工业中性质相近化合物的分离
近红外在线检测技术（NIR）
现代近红外光谱分析技术是近年来分析 化学领域迅猛发展的高新分析技术，越 来越引起国内外分析专家的注目，在分 析化学领域被誉为分析“巨人”，它的 出现可以说带来了又一次分析技术的革 命