有机合成反应 第五章 醚和环氧化物中的人名反应
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Mitsunobu偶联反应
Mitsunobu偶联反应
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Mitsunobu偶联反应
一、背景（Background）
O. Mitsunobu等人在1967年报道了仲醇在偶氮二羧酸二乙酯 (diethyl azodicarboxylate, DEAD)和三苯基膦存在下与羧酸发生 酯化反应。几年之后，研究表明，光学活性的(optical)仲醇在 经过这样的反应之后构型(configuration)发生了完全翻转。更 多的研究表明，这个合成过程可以很有效地合成光学活性的 胺、叠氮化物、醚、硫醚甚至烷烃。
11、最常用的偶氮二羧酸酯试剂是DEAD和DIAD。
12、通常反应温度介于0-25 oC之间，但一些立体位阻的底物 也许需要高一些的反应温度。
13、典型的反应过程一般是将三价膦化合物、醇和亲核试剂 先溶解成混合物，然后滴加(add dropwise)偶氮二羧酸酯的溶 液；当然，让偶氮二羧酸酯先与三价膦化合物反应，然后滴 加醇和亲核试剂的溶液也是可以的。
2、Darzens反应具有普适性，因为芳香醛/酮、脂肪酮，,-不饱 和酮以及环酮都可以顺利的进行Darzens反应，并且都能以很 好的收率得到期望的缩水甘油酯；脂肪醛通常收率较差，但 是如果能找到一个碱使-卤代酯的脱质子化先于对醛的加成， 那么也可以得到可接受的(acceptable)的结果。
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Darzens反应
在偶氮二羧酸酯和三烷基膦或三芳基膦作用下，伯醇和仲醇 与亲核试剂发生取代反应称为Mitsunobu偶联反应。
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Mitsunobu偶联反应
二、Mitsunobu偶联反应的特点
1、伯醇和仲醇是最好的反应底物，仲醇反应后的构型完全翻 转。
2、叔醇一般不会进行Mitsunobu偶联反应，只有几个特定的叔 炔丙醇成功的进行反应。
在1900年稍后的时间，G. Darzens发展了这个反应并是之称为 具有普适性的反应，并且发现乙醇钠是非常有效的缩合试剂。
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Darzens反应
二、Darzens反应的特点
1、除了金属钠和乙醇钠之外，氨基钠和其他许多碱，比如N-乙 基 -N- 三 丁 基 锡 的 氨 基 甲 酸 酯 (carbamate) 也 都 可 以 用 来 碱 性 Darzens反应。
3、要求亲核试剂相对酸性较强(pKa ≤ 15)。
4、氧亲核试剂反应的结果是，羧酸生成酯；醇和酚生成醚； 而硫醇和硫酚(thiophenol)生成硫醚(thioether)。
5 、 一 般 氮 亲 核 试 剂 包 括 酰 亚 胺 (imide) 、 异 羟 肟 酸
(hydroxamate)、氮杂环和叠氮酸(hydrazoic acid)。
二、Darzens反应的特点（续） 3、-氯代酯比溴代酯和碘代酯能获得更好的收率。除了-氯代
酯外， -氯代砜(sulfone)、腈、酮、酮亚胺(ketimine)、硫醇 的羧酸酯(thiol ester)、酰胺等都可以进行Darzens反应得到相 应的缩水甘油衍生物。
4、 缩水甘油酯是有广泛用途的合成中间体：通过各种亲核试剂 对环氧官能团开环；缩水甘油酯通过热裂解脱羧基可以生成 比原料醛/酮多一个C的同类物。
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Mitsunobu偶联反应
二、Mitsunobu反应的特点（续）
6、通过Mitsunobu偶联反应形成C-C键也是可能的，但是这种 情况要求亲核试剂是活泼的亚甲基化合物(-二酮(diketones), -酮酸酯(keto esters)等)；然而-二酯还没有足够活泼。
7、分子内的也是可行的，3-,4-,5-,6-,7-元环的醚和胺可以通过 Mitsunobu反应制备。
8、当有卤素离子(比如，烷基和酰基卤化物，卤化锌)参与反 应并与DEAD/PPh3 一起作用，底物醇将转化成伯和仲的烷基 卤代物。
9、反应通常用THF作溶剂，但是二氧六环和二氯甲烷也较常
用。
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Mitsunobu偶联反应
二、Mitsunobu反应的特点（续）
10、PPh3 和P(n-Bu)3 是最常用的三价膦化合物。
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四、机理（Mechanism）
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Darzens反应
五、应用（Application） A. Schwartz等人使用手性助剂诱导(auxiliary-induced) Darzens反 应不对称合成光学纯的 diltiazem。对甲氧基苯甲醛和-氯代酯之 间的缩合反应得到了一对非对映异构体的缩水甘油酯，相互之 间的溶解度差异很明显。主要产物直接从反应混合物中结晶， 分离得到54%的光学纯度足够高的对映体。从主要的缩水甘油酯 再经过疾步转换就合成了diltiazem。
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Mitsunobu偶联反应
三、Mitsunobu反应的改进 Mitsunobu反应一个重要的改进是由T. Mukaiyama发展的。在 这个新的过程里，在2,6-二甲基-1,4-苯醌作用下原位将手性的 叔醇和烷氧基二苯基膦反应生成叔烷基的羧酸酯。
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Mitsunobu偶联反应
四、机理（Mechanism）
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Mitsunobu偶联反应
五、应用（Application） C. Kibayashi的研究队伍首次完成了三环的海洋(marine)生物碱 (±)-fasicularin。仲醇官能团的转化就是使用Mitsunobu的策略。 所生成的对硝基苯甲酸酯很方便地在碱性条件下水解。
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Darzens反应
Darzens Glycidic Ester (缩水甘油酸酯) Condensation反应
四、机理（Mechanism）
机理的第一步是Aldol反应：碱脱去-卤代酯的质子是rds步骤， 形成的碳负离子(carbanion)（烯醇化(enolate)）进攻另一反应底 物醛/酮的羰基。形成的中间体是卤代醇(halohydrin)，卤代醇在 下一步经历SNi反应形成环氧环。Dazens反应的立体化学选择性 通常倾向于形成trans（反式）的缩水甘油衍生物。然而，改变溶 剂、碱以及取代基会生成cis-或trans-异构体。产物的立体化学取 决于最初烯醇化的几何结构(geometry)以及过渡态的空间需要。
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Darzens反应
三、Darzens反应的改进 Darzens反应最有用的改进是Aza-Darzens反应(Aza-，氮杂）， 就是-卤代酯和亚胺反应，因此这一反应也称为Darzens氮丙 啶(aziridine)合成法。 更新的Aza-Darzens反应可以制备光学醇的氮丙啶。
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Darzens反应
一、背景（Background）
在碱性条件下，醛/酮和-卤代酯反应生成,-环氧酯(epoxy ester，俗称缩水甘油酯，glycidic esters)的过程就称为Darzens glycidic ester condensation，简称Darzens反应。
第一个报道这个转换过程的是E. Erlenmeyer。描述的实验过程 是在金属钠存在下，苯甲醛和氯