河北师范大学细胞生物学课程论文小议端粒和端粒酶与细胞衰老、癌变的关系学生姓名张**学号 2012012***专业班级生物科学*班批阅教师崔**成绩2015年1月小议端粒与端粒酶和细胞衰老、癌变的关系摘要端粒位于真核细胞染色体的末端，由短的串联重复DNA片段及其结合蛋白组成，有细胞有丝分裂的“生命时钟”之称。

在胚胎发育的过程中，绝大多数体细胞失去了端粒酶的活性,所以随着体细胞分裂次数的增加,端粒长度将逐渐缩短。

当端粒缩短到一定程度时,细胞将无法维持基因组的稳定性及染色体结构的完整性而发生衰老。

在细胞衰老调控机制失控的情况下,端粒的极限缩短将导致细胞死亡或癌变。

当细胞癌变时，端粒酶的活性被重新激活以维持端粒的长度和结构,使癌细胞具有了无限增殖的能力。

关键词端粒;端粒酶;衰老;癌变自从在人的细胞中发现端粒酶之后，“端粒-端粒酶学说”就不断得到证实和发展。

尤其是在2009 年，美国科学家伊丽莎白·布莱克本、卡萝尔·格雷德和杰克•绍斯塔克三人因揭示端粒和端粒酶保护染色体这一机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖后，端粒及端粒酶与衰老、癌症的潜在关系更是引起了科学家及公众的极大关注，对端粒系统的研究也成为生命科学研究的热点之一。

研究表明，端粒具有防止染色体末端降解、融合从而起到保护染色体的完整性，避免遗传信息在复制过程中丢失，维持细胞稳定性的作用。

综合早先实验发现衰老细胞的端粒缩短，而且在85%肿瘤细胞中检测到端粒酶活性的事实，可以肯定端粒、端粒酶与细胞衰老、癌变是有关联的[8]。

1 端粒与端粒酶1.1 端粒的结构与功能端粒是真核细胞染色体3'末端的非编码DNA序列，由富含鸟嘌呤G的DNA重复序列以其相关蛋白组成，是DNA-蛋白复合物。

端粒既有高度的保守性又有种属的特异性，人的端粒是以 5'-TTAGGG-3'为重复单位的且富含鸟苷酸的序列，以3'端为结构末端，但3'端不悬挂在端粒末端，而是折回到端粒内部双链重复序列的某一区域，将该端区域中的一段自身链置换出来,取而代之与其互补链配对,形成T 环，最末端的单链区反转入端粒的双链区再形成D环[1]。

端粒存在两种相关蛋白：端粒结合蛋白和端粒相关蛋白。

其中，端粒结合蛋白是一类特异结合在端粒DNA 上的蛋白质；端粒相关蛋白是一类与TBP结合的蛋白质。

这两种蛋白质对于端粒长度具有负性调节作用,并且可抑制端粒酶活性。

不同个体的端粒长度各异，在人体中大约为15kb,在大鼠中可长达150 kb，而在尖毛虫中只有20bp。

几乎在所有生命体中，端粒DNA的长度总会随着外界环境波动而发生变化。

端粒的主要功能有：第一，保护染色体不被核酸酶所降解；第二，防止染色体间相互融合；第三，为端粒酶提供底物，解决 DNA不完全复制问题。

因为不完全复制机制使得细胞每分裂一次，约丢失一个岗崎片段长度的DNA，当分裂超过100次,端粒缩短至2～4 kb时,端粒失去保护染色体末端的作用,染色体稳定性遭到破坏,细胞开始衰老或凋亡,因此称端粒为细胞分裂次数的“生命时钟”[4]。

1.2 端粒酶的结构与功能端粒酶又名端粒末端转移酶，是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶,由RNA成分(hTR)、催化亚单位(hTERT)和端粒酶相关蛋白1(hTEP1)3个亚单位组成，有着非常重要的生物学功能：它以自身RNA为模板，不断地合成新的端粒DNA序列，添加到端粒末端，弥补其在复制中的丢失，解决末端复制问题，维持端粒长度的稳定,赋予细胞无限增殖能力。

另有实验表明，端粒酶还有其他生物学功能：第一，端粒酶参与了胞浆Ca2+水平的调节；第二，端粒酶参与了细胞因子的调节；第三，端粒酶参与了组织分化的调节；第四，端粒酶在一定程度上有保护线粒体的作用；第五，端粒酶参与了细胞凋亡级联反应核信号的发放；第六，端粒酶参与了细胞周期和细胞增殖的调控[6]。

1.3端粒酶活性的调节端粒酶活性的调节方式一般分为两种，一种是通过诱导端粒酶以增强其活性，主要利用携带 hTERT基因的载体转染干细胞的方法激活端粒酶，使被转染的干细胞端粒酶活性升高；另外一种是抑制端粒酶的活性，使端粒酶保持较低水平的表达，甚至停止表达[3]。

端粒酶基因扩增是癌变常见的现象，与端粒酶活性不一定相关，但研究表明 hTERT或hTERC 基因扩增与肿瘤的预后有相关性，其中hTERT是维持端粒酶活性所必须的。

RNA依赖的DNA聚合酶可以识别单链富含G的寡核苷酸引物,以其RNA组分的碱基为模板和端粒重复序列进行碱基互补配对,具有RNA依赖的DNA多聚酶活性蛋白在合成、延伸碱基序列中有催化作用。

端粒酶可以合成端粒中重复的DNA序列,维持端粒的长度,使增殖旺盛的细胞与肿瘤细胞端粒能够保持动态平衡[7]。

在正常组织细胞包括正常干细胞中，端粒酶只是暂时性、低水平的表达，细胞端粒酶的活化是细胞癌化的一个重要步骤，且与癌细胞的增殖、分化、转移、凋亡和细胞周期有关。

端粒酶与恶性肿瘤之间的相关性,使得端粒酶有望成为治疗肿瘤的新靶标。

2 端粒、端粒酶与细胞衰老细胞衰老是正常细胞在有丝分裂增殖的过程中，端粒不断缩短,当缩短到一个临界长度时，细胞染色体会发生畸变而失去稳定性,发出阻止细胞进一步分裂的信号，使细胞失去复制能力，最终导致其衰老和死亡。

正常的人类体细胞在S 期存在短暂的人端粒酶逆转录酶低表达。

这对维持端粒的结构和细胞的增殖有重要意义。

如果阻断其表达会导致端粒迅速缩短、DNA损伤修复能力下降、细胞增殖减慢以及提前进入增殖的衰竭期，但这并不影响端粒缩短的总速率。

这从另一方面表明端粒结构的破坏同样能够引发增殖衰竭。

在增殖衰竭的过程中需要p53和Rb肿瘤抑制通路的参与，二者功能障碍，如基因突变或癌基因的抑制作用等可允许人类细胞跨过增殖衰竭期使细胞继续增殖。

在细胞经过20～30群体倍增次数后，进入危机期，出现退化，如双着丝粒的形成、染色体变短而失去稳定性，分裂细胞逐渐减少，超过半数细胞发生凋亡，而病毒、原癌基因和抑癌基因突变体等却可以令细胞绕过增殖衰竭期实现继续生长。

当前端粒诱导细胞增殖衰竭主要采用DNA损伤监控点反应来进行解释。

功能存在障碍的端粒不能有效的保护染色体末端，而引发类似DNA双链断裂的反应。

这里包括DNA损伤监控点激酶CHK1和CHK2的激活和一系列相关蛋白的表达。

如果DNA损伤监控点激酶灭活，可使增殖衰竭的细胞重新进入S期。

增殖衰竭和其他形式的细胞周期停滞(如休眠)有所不同：首先，体细胞增殖衰竭通常是不可逆的；其次，增殖衰竭细胞存在特异性的形态和分子生物学表现，如细胞平展和贴附能力增强等[9]。

端粒长度、结构及功能依赖端粒酶活性的调节。

人体中的端粒酶负责向端粒重复添补DNA短序列，以防细胞在分裂过程中丢失遗传信息，当细胞中的端粒酶活性足以维持端粒长度的时候，细胞将会延缓衰老。

但在人体细胞中，端粒酶的活性受到非常严密的调控，正常成年人几乎所有细胞端粒酶都处于休眠状态，除了造血细胞、干细胞和生殖细胞。

因此，端粒酶在正常人体组织中活性被抑制，在极少数情况下，个别细胞的端粒酶激活，以自身的RNA为模板修复损伤的端粒 DNA，稳定其长度，恢复染色体的稳定性，从而使细胞得以逾越危机期，获得无限分裂和增殖的能力。

细胞永生化过程包括端粒维持机制的激活和某些生长调控通路的改变，因此永生化细胞系不仅具有无限的生长增殖潜力，还表现出生长增殖速度和抵抗外界有害刺激能力的提高。

3 端粒、端粒酶与细胞癌变正常细胞和癌细胞复制中端粒的差异性表现为在正常的人体细胞中，随着年龄的不断增长，端粒会逐渐变短，几乎检测不到端粒酶的活性，而几乎所有的人类恶性肿瘤细胞中的端粒酶均表现活性。

肿瘤组织中TERT的表达存在明显的异质性,一部分TERT 阴性的肿瘤细胞会发生凋亡。

当前认为，端粒酶的激活并不是癌变起始阶段所必需的，但对肿瘤维持有重要的意义。

例如，腺病毒E1A、突变型Ras 以及MDM2等癌基因的共同表达会造成正常人体细胞的癌变，这一过程并不需要端粒酶的激活，但这些癌变细胞在体外或裸鼠体内的长期生长、增殖却需要端粒酶的作用。

除此之外，端粒酶在癌变过程中发挥的的作用并不只限于维持端粒的稳定性。

Stewart 等研究发现，癌基因 H-Ras在A LT永生化细胞系GM 847 中的表达不足以导致癌变，但在此基础上hTERT和其突变型的引入却能获得肿瘤表型。

这很可能是端粒酶调控一些影响细胞增殖与凋亡基因表达的结果[5]。

端粒酶是促使癌细胞无限增殖的关键酶。

癌细胞中显现活性的端粒酶，一方面维持了端粒的长度，使细胞获得永生；另一方面缩短了细胞周期，使细胞生长较快。

如今端粒酶已经成为抗肿瘤治疗的一个新靶点，但这种方法也有缺陷：①虽然几乎所有的人类恶性肿瘤细胞中的端粒酶均呈现活性,但各种肿瘤中端粒酶的表达量存在差异,有的由于表达量过低而难以进行有效的治疗；②细胞对端粒酶的免疫耐受也是难以解决的问题之一，高MHC亲和力的肽段常难以诱导产生CTL，而低MHC亲和力的肽段又缺乏T 细胞的亲和力[2]。

4 结语近年端粒、端粒酶在细胞增殖、机体发育各阶段的动态变化和众多调控因子作用的研究表明，二者处于复杂的时序调控网络当中，而且端粒酶发挥作用的不同可能在很大程度上决定于其表达方式(剂量、时象)的差异。

大量实验表明端粒的耗损是衰老机制中很重要的环节。

端粒酶是肿瘤组织中的标志性酶，是癌症靶向治疗的重要靶点之一。

在衰老与癌症日益被关注的今天，科研工作者将围绕端粒和端粒酶这条线索不懈探索，揭开人类衰老的面纱，早日攻克癌症这一医学难题。

参考文献[1]徐庆华,朱宝生.端粒、端粒酶及hTERT / hTERC 基因的研究进展[J].分子诊断与治疗杂志,2002,4(4). [2]江俊伟,葛林虎.端粒、端粒酶在肿瘤监测中的作用及研发[J].现代诊断与治疗,2013,Feb24(2).[3]陈海伟,杨静茹.端粒和端粒酶与癌症发生和治疗的关系研究进展[J].赤峰学院学报(自然科学版),2014,30(10). [4]卫旭东,何健.端粒和端粒酶与肿瘤干细胞的研究现状[J].中华肿瘤防治杂志,2011,18(9).[5]张晓辉,张建宁.端粒、端粒酶、衰老与癌变[J].国际遗传学杂志,2007,30(1).[6]丛羽生,人端粒酶活性的调控机制及其新功能研究进展[J].吉林农业大学学报,2008,30(4).[7]景亚青,赵勇,王峰.人细胞端粒DNA复制与长度维持[J].生命科学,2014,26(11).[8]孔令平,汪华侨.端粒和端粒酶与衰老、癌症的潜在关系——2009年诺贝尔生理学或医学奖简介[J].自然科学杂志,31(6).[9]陈雪冬,张志勇,农清清.端粒、端粒酶与衰老[J]应用预防医学,2009,15(1).。