3.1 癌基因 （1）癌基因的发现 1910年，Rous发现RSV。

1963年，Dulbeco发现正常细胞感染病毒可 恶变为癌细胞。 1969年，Huebner和Todaro提出癌基因假说
1970年，Baltimore和Temin发现逆转录酶


1976年，Varmus和Bishop发现原癌基因

抑制基因：NM23基因家族；Wdnm2基因； H2-K基因
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（4）肿瘤转移基因的临床意义

以不同的基因及其产物作为不同类型肿瘤 的诊断和预后标志物。 开辟有关肿瘤免疫治疗和基因治疗的新途 径。
针对转移过程的不同环节的靶标分子开发 治疗的新药物。
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第四节 端粒、端粒酶与癌




4.1 端粒的结构与功能 （1）端粒的发现 20世纪30年代，B. McClintock和H.J. Muller 发现。 端粒是位于真核细胞内染色体末端的具有能 稳定染色体结构和功能的特殊成分。 端粒帽 染色体 端粒帽
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（2）癌基因的概念

原癌基因：是在控制细胞生长分化中起重要 作用的正常基因，当它的结构发生变化，即 被激活时，其正常生物学功能受到影响，从 而使细胞发生癌变。

病毒癌基因：逆转录病毒所携带的致转化因 子。例如： RSV中的癌基因——src 。
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原癌基因的特点
（1）广泛存在于生物界中，从酵母到人的细 胞普遍存在。 （2）在进化进程中，基因序列呈高度保守

2、癌细胞具有恶性生物学特征
无限增殖，不会分化，永生化，侵袭和转 移能力，自主血管生成能力。

3、癌为单克隆起源，即癌是原始的、单个 癌细胞增殖的后代。
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正常和转化的成纤维细胞比较
9
分 化 中 的 癌 细 胞
10
1.4 人类对癌本质的认识





（1）早期对癌的认识 1775年，P. Pott发现童年曾做过清扫烟囱工 作的男人中阴囊癌的发生率特别高。 19世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡 20世纪初，常受X射线照射的人容易患白血 病和皮肤癌，为夜光表涂抹镭的女工因常舔 刷毛而易患舌癌。 外因致癌论：癌是由身体之外的某种因素所 引发的，如生活方式、饮食习惯和环境等。
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P53基因功能模型
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癌基因与抑癌基因特性的比较
特性 癌基因 抑癌基因
突变等位基因的 获得功能，以显 丧失功能，以隐 功能 性方式起作用 性方式起作用 致癌所突变等位 1 基因的数目 通过种系遗传 现尚无例子 体细胞突变的致 有 癌作用 2 常用遗传的形式 有
突变有无组织特 有一些，能在许 遗传型常显示组 异性 多组织中起作用 织优先选择性
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（4）原癌基因的鉴定 ——DNA转染法
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（5）原癌基因恶性激活的机制
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（6）原癌基因在细胞转化中的作用

原癌基因没有转化能力 单个活化的原癌基因不能转化原代细胞

无限增殖化基因和转化基因两类原癌基因的 共同参与导致了细胞转化 癌基因可能是多种致癌因素作用的共同点
约斯塔.加尔顿：癌的很可能原因来自我们自 身，外界因素所起的作用只是按对了电钮。
分子肿瘤学

第一节 肿瘤是什么？
第二节 致癌因素及其致癌机制 第三节 肿瘤相关基因及其调控机制 第四节 端粒、端粒酶与癌 第五节 肿瘤的防治
1
主要参考书

1、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，2005


2、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，2004
3、癌的生物学基础，R. G. Mckinnell 等著，高静

影响肿瘤侵袭和转移过程的相关分子的编 码基因。
（1）涉及细胞黏附、蛋白质水解酶类、细 胞运动和血管生成等有关分子的编码基因 （2）某些癌基因或抑癌基因在肿瘤发生和 进展中也对肿瘤的转移起着各自一定的重 要作用。
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肿瘤转移相关基因

促进基因：EF1A基因（与细胞的增殖和运动 有关）；S100A4基因（与癌细胞的侵袭和转 移特性有关）；MTA1基因（与乳腺癌的发 生和转移的增强相关）。
（3）病毒致癌论

19世纪末，癌症是一种由 细菌或病毒等微生物引发 的传染性疾病。
1910年，P. Rous发现Rous 肉瘤病毒（RSV），确立 了病毒致癌的观点。 1970年，Martin 从RSV中 分离出病毒癌基因src。
13


H. Varmus和J. M. Bishop的实验
含src的RSV
（AACCCC）n
3 （TTAGGG）n ’
膜 虫 人
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n（GGGATT）
（AATCCC）n
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第二节 致癌因素及其致癌机制




2.1 致癌因素 化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、 氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素、 植物毒素、金属致癌物等 物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物、 热辐射、慢性刺激与炎症等 生物因素：致瘤性DNA病毒（人类乳头状瘤 病毒、Epstein-Barr病毒和乙型肝炎病毒） 和致瘤性RNA病毒（人类T细胞白血病病毒）
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癌 症 会 传 染？
从5大洲收集的40 只患传染性性病肿 瘤的狗的肿瘤细胞。
这些肿瘤细胞并非 出自狗自身的细胞， 而是源自共同的亲 本细胞。可能来自 于几百甚至上千年 前亚洲的驯养犬。

Clonal Origin and Evolution of a Transmissible Cancer, Cell, 2006, 126, 477-487.
4



第一节 肿瘤是什么？




1.1 肿瘤的概念 肿瘤：是一类疾病的总称，基本特征是细胞 增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。 （1）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞 的某些特性，多数是无害的。 （2）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移 的能力。 分子肿瘤学：是用分子生物学的理论和技术 来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的 交叉学科。
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3.3 肿瘤转移相关基因


（1）癌转移：癌细胞从原发瘤上脱落下来， 转移到远处，在新的解剖学部位形成继发性 的“群体”（继发瘤）的过程。 （2）癌转移是级联反应
基底膜的破裂 癌细胞脱落 侵袭 穿越血管和淋巴系统 癌细胞在循环系统中运动 外渗、转移灶生长和转移灶转移

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（3）肿瘤转移相关基因
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（2）端粒DNA

1978年，美国的Blackburn和Gall发现，四膜 虫的端粒DNA是由一种极短的简单重复序列 TTGGGG多次重复而成。后来发现，其它动 物、植物和微生物端粒的结构也类似。
3 （TTGGGG）n ’四
5 n（CCCCAA） ’
n（GGGGTT）
5 n（CCCTAA） ’
5
癌症的种类



（1）实体肿瘤 癌：起源于上皮细胞 淋巴瘤：起源于淋巴细胞 肉瘤：起源于间叶组织 （2）液体肿瘤 白血病：起源于骨髓造血细胞 （3）常见肿瘤： 乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病
6
正常人与白血病人的血液
7
1.2 癌的生物学特征

1、癌症是体细胞遗传病
遗传性肿瘤（胚或性细胞，1~2％）和散 发性肿瘤（体细胞，95％）
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2008诺贝尔医学奖
德国哈拉尔德· 楚尔豪森（人乳头瘤病毒引发子宫颈 癌）、法国弗朗索瓦丝· 巴尔-西诺斯和吕克· 蒙塔尼耶 （HIV病毒） 21
2.2 化学致癌的分子机制

（1）点突变
（2）染色体畸变和易位 （3）DNA重排和插入诱变 （4）基因扩增或缺失 （5）DNA甲基化的改变 （6）细胞遗传或基因组不稳定性
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对癌症治疗现状的反思

“中国健康调查报告”，T. Colin Campbell & Thomas M. Campbell II著，张宇辉译，吉林 文史出版社，2006
膳食和生活方式可能是导致肿瘤的主要原因。 动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物 性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。 最健康的食品是纯天然的素食，如纯天然的水 果、蔬菜和整谷粒等。
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（2）寻找致癌因子 20世纪初，日本的山际克三郎在实验中首 次重现了兔耳皮肤癌。 20世纪30年代，发现煤焦油中3-甲基胆蒽和 二甲苯丙蒽是致癌物质。 20世纪30年代，美国的H. Muller发现X射 线使果蝇发生基因突变。 20世纪50年代，致癌因子使基因突变从而 致癌。
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3.2 抑癌基因

（1）抑癌基因的发现 1986年，发现第一个抑癌基因Rb；1987年， 李文华证实Rb的抑癌作用
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（2）抑癌基因的概念

抑癌基因：也称肿瘤抑制基因，细胞中一大 类对细胞增殖起负调节作用的隐性基因，其 功能丧失将促成癌细胞表型。 按照失活机制的不同可分为两类：

（1）I类肿瘤抑制基因：DNA点突变或缺失
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化学致癌的多阶段模式

（1）启动：基因受致癌因素作用发生突变， 经过细胞分裂增殖被固定下来，并能传代。 快速、不可逆的过程

（2）促进：促进启动形成的肿瘤细胞分裂生 长的阶段。较易受干预 （3）演进：细胞产生不可逆基因组，在形态 上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的 特征。
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第三节 肿瘤相关基因及其调控机制

1969年，H. Harris 发现抑癌现象。 1986年，美国Dryla 发现第一个抑癌基 因——Rb基因