高新技术　：　Ｃｈｉｎａ　Ｎｅｗ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　一种度他雄胺合成新工艺　刘龙成　（重庆万利康制药有限公司，重庆垫江４０８３０２）　摘要：度他雄￥￣－（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ，Ａｖｏｄａｒｔ，ＣＡＳ＃：１６４６５６—２３—９），化学名为（５　，１７１３）一Ｎ一［２，５－双（三氟甲基）苯基卜３一酮一４一氮杂一５　０【一雄甾一　１一烯一１７１３一羧酰胺，属于５仅还原酶抑制剂，是目前第一种也是唯一能够同时抑制Ｉ型和Ⅱ型５　还原酶的药物。本文以Ｄｒｒｄｆ３一酮一４一氮　杂一５ｄ一雄甾一１－烯一１７１３一羧酸，ＣＡＳ＃：１０４２３９—９７—６）为起始原料，经成盐、脱水与胺交换三步反应合成度他雄胺，总收率达９２％。纯度大　于９９．５％。产品结构经　Ｈ—ＮＭＲ、　Ｃ—ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ确认。本方法避免使用有害、有毒化学原料，工艺简便、收率高、质量好、成本低、三废　少，符合绿色化学合成要求，适合工业化规模生产。　关键词：度他雄胺，５ｄ一还原酶抑制剂，合成，新工艺减盐反应、脱水反应，胺交换反应，绿色化学合成　中图分类号：Ｕ４６１．１　文献标识码：Ａ　引言　度他雄胺（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ，ＣＡＳ￣．１６４６５６－－２３—　９），化学名为ｆ５ｄ，１７１３）一Ｎ一　，５一双（三氟甲基）苯　基ｌ一３一酮＿４一氮杂＿５ｄ一雄甾一１一烯－１７１３一羧酰胺，　是葛兰素史克（ＧＳＫ）公司研制，２００３年６月获　ＦＤＡ批准在美国上市的一种Ｉ型和Ⅱ型两种同　工形式甾体类５ａ一还原酶，一种能够将睾酮转化　成５　一二氢睾酮的细胞内酶１的选择性抑制剂　，　是一种新型治疗良性前列腺增生（ＢＰＨ）的药　物，可减少急性尿潴留和减少ＢＰＨ手术治疗。　较非那雄胺作用更迅速，效果更显著，因该药的　疗效确切、剂量小、副作用较低，因此受到患者　的广泛好评口。　ＳＯＣ１２　

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ＣＡＳ　１６４６５６．２３．ｇ　３一酮＿４一氮杂－５　ｏＩ一雄甾一１一烯－１７１３一羧酸　ｆｆ弋号：ＤＴ４，ＣＡＳ＃：１０４２３９—９７—６１是合成度他雄胺　的关键中间体，其合成工艺在我国已趋完善，其　合成的收率、质量均居世界前列，价廉易得。　由Ｄ＿ｒ４合成度他雄胺（代号：ＤＴＳ），据文献　报导，目前主要有以下几种方法：　１．酰氯法：文　提供的是以甲苯或直接以吡啶　为溶剂，以氯化亚砜或草酰氯为酰氯化试剂，经　由Ｄ　Ｉ　酰氯（ＩＩＩ）与２，５一双三氟甲基苯胺（２’５一　ｂｉｓ“ｒｍｕ０ｒｏｍｅ【ｈｖ”ａｎｉｌｉｎｅ，ＢＴＦＭＡ）反应制备　ＤＴＳ的方法。收率分别为４８％、８５％与８６％。　该方法是目前仍较好的合成方法，但本法　在合成过程中及后处理中产生的氯化氢废气在　

ｎ一　ｒ　＿Ｌ一　、　ｒ丫丫　０　４Ｖ　工业生产中会严重腐蚀生产设备。　２混合酸酐法：文献［６－８ｔ提供的是以乙腈为　溶剂，将ＤＴ４在ＤＢＵ催化下与特戊酰氯或甲磺　酰氯制成混合酸酐（ＩＶ或ｖ），再与ＢＴＦＭＡ反　应制备ＤＴＳ的方法。收率７０％。需要低温（一　３Ｏ℃）与强的路易氏酸ＢＦ，乙醚溶剂催化反应。　能耗高，工业生产危险性大，产品纯化较困难，　不利于大规模生产。　３新型中间体法：文献ｌ　９ｌ提供的是将ＤＴ４　酰氯法与氨反应制成ＤＴ４＿酰胺（ＩＩ），将ＢＴＦＭＡ　重氮化置换为　一双三氟甲基碘代苯（ＶＩ），二　者以二甲苯为溶剂，以碳酸钾与铜粉催化，回流　反应５０－６０小时制备ＤＴＳ的方法。收率６０％。反　“÷。　．．　ｊ…　【Ｊ　ｃ　Ｌ’　／、扣　、　¨Ｈ　————１　Ｌ　Ｌ）———　—．－－　。　，Ｌ１　，』　ｔ’　

Ｃｏ　ｌⅡⅡ　ＤｕＩ越ｈｄ如　ＣＡＳ　１　６４６５６　２｛口　兰　一　◇　ｔ　｜　忡ｕ｜．ｄⅥ　图１．酰氯法合成度他雄胺　图２．混合酸酐法合成度他雄胺　图３．新型中间体法合成度他雄胺　值普遍偏大。　３．２两种试验方法的比较　通过对大量试验结果的对比可知，直接决　剪试验较用三轴（ｕｕ）试验测得的抗剪强度普遍　偏大。这是由于直接快剪试验剪切面是固定的，　而剪切面积随剪切位移的增加而减小，剪切力　和剪应变分布都不均匀，且不能严格控制排水，　部分水分从剪切盒缝隙排出，使得含水率较大　的土样内摩擦角‘ｐ值偏大。而三轴（ｕｕ）试验剪　切面是不固定的，剪切面是试样抗剪能力最弱　的面，剪切力和剪应变分布均匀，且能严格控制　排水，试验结果更接近土的实际理论值，地质人　员使用此数据更安全。但是三轴（ｕｕ）试验操作　复杂，所需试样较多，而直剪试验仪器构造简　单，操作方便，且有大量的实践经验，所以这两　种试验方法目前都在被广泛使用。　４工程对试验方法的要求　４．１采用总应力进行稳定分析。当地基为粘　性土层且排水条件差时，宜采用饱和快剪试验　或三轴不固结不排水（ｕｕ）试验测定土的抗剪　强度；当地基为粘性土层薄而其上下土层透水　性较好或采取了排水措施时，宜采用饱和固结　快剪试验或三轴固结不排水（ｃｕ）试验测定土的　抗剪强度；当地基土层能自由排水，透水性能良　好，不容易产生孔隙水压力，宜采用慢剪试验或　三轴固结￣ｚｋ（ＤＵ）试验测定土的抗剪强度。　４．２采用有效应力进行稳定分析时，对于粘　性土地基，应测定或估算孔隙水压力，以取得有　效应力强度。　４－３对于无动力试验的粘性土和紧密砾砂　等非液化Ｉ生土的强度，宜采用三轴饱和固结不　排水（ｃｕ）试验测定土的总抗剪强度和有效应力　强度中的最小值作为标准值。　５结语　在实际工作中，地基条件和加荷情况不一　定十分明确，而常规的直剪试验和三轴试验是　在理想化的室内试验条件下进行的，与实际工　程之间存在一定的差异，因此，地质人员在选用　指标前需要具体分析地基的各种条件，并结合　类似工程加以判断，提出能反映实际的剪切方　法和试验要求。　国标中对直剪试验做了一定的限制，即只　适用于渗透系数小、施工速度快的高塑性粘土。　但由于直剪试验简单、经济，目前对一些二级建　筑，或有经验的地区还在广泛使用。而从试验结　果表明三轴试验更能合理地反映土体的抗剪强　度。所以，对比较重要的工程应尽可能做三轴试　验。　参考文献　［１】陈希哲．土力学地基基础（第三版）『Ｍ］．北京：清　华大学出版社，１９９７　土工试验规程（ＳＬ－２３７—１９９９）［Ｓ］．北京：水利水　电出版社　『３］工程岩土学（第二版）唐大雄等修订［ＩⅥ］．北京：　地质出版社．１９９９．８．　

中国新技术新产品　一１３一　ｆ　宣－（　如　～　

０　Ｕｌｌ　１　Ｕ．‘ｊ　Ｃｈｉｎａ　Ｎｅｗ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　应时间长，能耗高，后处理复杂，不利于大规模　生产。　本文在参考国内外文献的基础上，利用　ＤＬ羧基的酸『生，与氨直接反应成ＤＴ４－铵盐（Ｉ）；　利用羧酸铵盐类易于脱水成酰胺的特眭，将所　得铵盐直接脱水成ＤＴ　一酰胺（ＩＩ）；再利用酰胺　催化下与ＢＴＦＭＡ进行胺交换反应成功制备了　度他雄胺（ＤＴ　。反啦　属性好，产品易于纯化，　一步反应总收率达９２％以卜，纯度达９９．５％以　卜。产品结构经１Ｈ—ＮＭＲ、１３Ｃ—ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ予　以确认。从根本上避免使用有害、有毒化学原　料，Ｔ艺简便、收率高、质量好、成本低、三废少，　符合绿色化学合成要求，适合Ｔ业化大规模生　产。　合成路线如下：　曩　。　．　．．　！　，　Ｉ　Ｊ　ＮＩ　Ｉ　（　

图４．度他雄胺合成新工艺　２实验部分　２．１试剂与仪器　ＤＴ４（ＣＡＳ＃：１　０４２３９－９７—　重庆万利康制药　有限公司生产，ＨＰＬＣ纯度９９．５４％），２０％氨水，二　甲苯，乙腈，硫酸锆（ｚｒ（Ｓ０４）２・４Ｈ２０，ＣＡＳ：７４４６—　３ｌ一３），Ｎ，Ｎ一二甲氨基吡啶（ＤＭＡＰ），对甲苯磺　酸（ＰＴｓ・Ｈ２０），硫氰化钾　ｓｃ　Ｎ），２，５一双＿二氟甲　基苯胺（ＢＴＦＭＡ，ＣＡＳ＃：３２８—９３—８），甲苯，盐酸，　片碱，无水乙醇，均为】．业品。　熔点仪（ＲＹ一１，毛细管法温度计未校正）　ＨＰＩ　Ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ　１　２００　Ｓｅｒｉｅｓ）　ＮＭＲ（ＡＣＦ－３００，溶剂：（　Ｔ）（：ｌ３）　ＩＲ　ｉｃｏｌｅｔ　５６０Ｅ．Ｓ．ＰＦＩＴＲ，ＫＢｒ乐片）　ＭＳ（ＶＧＺＡＢ—ＨＳ，测试条件：ＦＡＢ）　２－２合成路线　如图４所示．　２３　Ｉ与ＩＩ的合成（成盐反应、脱水反应）　于装配有蒸馏浓缩并配好尾气吸收装置的　洁净１　０００ｍｌ反应瓶中，投入浓度为２０％的氨水　６００　ｍｌ、搅拌下投入５０．００ｇ　ＤＴ４，缓慢升温至　８０％，保温至反应液由浑浊逐渐变得澄清时，标　志成盐反应完成，再继续升温浓缩至大量析出　并稠厚，冷却至６０℃以下，加入５００ｍｌ二甲苯，　改蒸馏浓缩装置为回流分水装置，升温至回流，　分水反应至馏出液澄清时，标志脱水反应完成，　再继续升温浓缩至大量析出并稠厚。降至室温，　过滤，用１　００ｍｌ二甲苯分次洗净反应瓶再洗滤　饼，滤干，６０￣Ｃ真窄干燥至恒重，得白色Ⅱ结晶　物４９．６２　ｇ，收率９９５４％ｆ重量收率９９．２４％１，　ＨＰＬＣ纯度９９．４５％ｆＨＰＬＣ归一法），不需精制，　直接投入胺交换反应。　２４度他雄胺的合成　２．４．１催化剂的制备　于２５０　ｍｌ清净干燥反应瓶中依次加入　５０ｍｌ　２０％的氨水、ＤＭＡＰ　２０．Ｏｇ，ＰＴＳ　２０．０ｇ，　ＫＳＣＮ　２５．０ｇ，常温下搅拌溶解完全，再于搅拌下　缓慢加入硫酸锆粉末５０．０　ｇ，搅拌成糊状，继而　一ｌ４一　中国新技术新产品　固化成块。捣碎，研细，６Ｏ℃真空干燥至匣重，密　封备用。　２．４．２度他雄胺的合成（胺交换反应）　于有回流装置的洁净１０００ｍｌ反应瓶中，投　入乙腈６００　ｍｌ，纯化水４０ｍｌ，ＩＩ的白色结晶　４Ｏ．０ｇ　（１２６．４１ｒｅｔｏｏ１）。ＢＴＦＭＡ２５．０ｍｌ　（１６３．２　３ｍｍｏ１），搅拌升温至５０℃溶解完全得澄清透明　溶液，加入前述自制催化剂１２．０ｇ，搅拌悬浊，续　升温至回流反应１８小时，ＴＬＣ监控终点；反应　完成后，过滤除去催化剂，少量乙腈洗饼至净，　滤干，滤饼集中收集；滤液浓缩回收乙腈至稠　厚，降温至６０￣Ｃ以下，加入甲苯５００ｍｌ，用６Ｎ盐　酸１００ｍ１３次洗涤，纯水１００ｍ１２次洗涤，５％　ＮａＯＨ　１００ｎｄ３次洗涤，最后用纯水１００ｍ１４次　洗涤至中性，分尽水层与絮状物，减压浓缩回收　甲苯至干，每次用３０ｍｌ无水乙醇浓缩带干两　次，再加入１００ｍｌ无水乙醇，升温溶解完全，搅拌　下降温至室温，析晶３小时；过滤，少量无水乙　醇分多次洗涤滤饼，滤干，８５℃真空干燥至恒重，　得白色度他雄胺结晶性粉末物６１．８５　ｇ，收率　９２．５９％ｆ重量收率１５４．６３％），ＭＰ：２４６．４～２４８．２０ｃ　ｆ文献　：２４５－２４５５￣Ｃ），纯度９９．６１％阻ＰＬＣ归一　法）。　Ｈ—ＮＭＲ（６００　ＭＨｚ，ＣＤＣＤ　８：８．７８　ｓ．１Ｈ．一　ＣＯＮＨ－），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ｝Ｉ），７－５ｌ（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４６　ｆｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ－），５．８３（￣ｔ，１Ｈ，＝　ＣＨ一），５．８１（ｓ，１Ｈ，一ＣＯＮＨ一），３．３６（ｔ，１Ｈ，－ＣＨ＝），　２．３９－２．３６（ｎ１，２Ｈ，一ＣＨ２一），２．１３～２．１２　ｍ，２Ｈ，一　ＣＨ２一），１．９２￣１．６２　ｍ，６Ｈ，３　Ｘ－ＣＨ２一），１．５２￣１．０６　（ｍ，８Ｈ，４　Ｘ—ＣＨ２一），０．９８（ｓ，３Ｈ，－ＣＨ￣），０．７９（ｓ，３Ｈ，　ｃＨｇ；　Ｃ　ＮＭＲ　（１５０　ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）￣：　１７１．４，１６６．８，１５０．８，１３６．４，１２６．８，１２３．１，１２０．５，５９．　６，５８４，５５．８，４７．５，４４．９，３９．４，３７．９，３５４，２９．４，２５．８，　２４．３，２３．７，　２１．２，１　３．５，１２．０：　ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖ（ｃｍ一１）：３４５０，３３９６【＞Ｎ—Ｈ）；　３２９０，３１９８，　，３１０２　、．＝Ｃ一｝｛）；２９４０，２８７０（＞Ｃ—Ｈ，一Ｃ—Ｈ）；　１６７３（＞Ｃ＝０，＞Ｃ＝Ｃ＜）；１５９４，１５３４，１４６８，ｌ４３２　ｆＡｒｎ）；１　３８６，１３６７，１３１９，１２６２，１２３９，　１　１７６，１　１４３　１０８７，１０３９（＞Ｃ－ｂ　，Ｃ—Ｃ１．　ＥＳＩ－ＭＳ　Ｉ　吲：ｆ＋Ｎ－ｄｌ　５５１．１　ｌ（１Ｏ０）　３结果与讨论　Ｉ与ＩＩ的合成中，我们避免了文献【９１的　非水体系的酰氯法，而是采用了氨水与１）Ｔ４直　接成盐溶于反应体系的含水体系的合成方法，　降低了对设备的腐蚀程度，也大大简化了操作　程序，同时降低了能耗，提高了产品的纯度与收　率，所得产品几乎以理论收率得到无需纯化的　化合物ＩＩ，可直接投入下步反应。　成盐反应与脱水反应过程中除了有尾气氨　放出外，几乎没有废水与废渣排放；发生的尾气　为纯净的氨，通过吸收，可以重复利用；脱水反　应所用的二甲苯在反应过程中几乎无损耗而循　环利用。此举既可降低对环境的影响，又可进…　步降低生产成本。　２．２在ＩＩ合成度他雄胺的反应中，我们对　催化剂的制备与用量进行了大量的探索工作，　终于摸索得到一种催化效果好、用量省、价格便　宜、制取简便、后处理方便（只需过滤即可实现　分离）、可重复套用的催化剂。通过摸索发现，当　催化剂用量为底物质量的３Ｏ％时催化胺交换反　应的效果最好，几乎生成理论量的度他雄胺。此　举既节省了辅料成本，更重要的是产物纯度高，　高新技术　精制简单方便，提高了工效，降低了操作难度，　更便于工业规模生产。　反应及后处理过程中均避免了使用有害、　有毒化学原料，无废气与废渣产生，废水中含有　的少量盐类可直接排放。　４结论　以ＤＴ４为起始原料，经成盐、脱水与胺交　换二步反应合成度他雄胺，反应中避免使用对　环境敏感的氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯或甲磺　酰氯；也无需使用昂贵的特种催化剂如ＤＢＵ与　铜粉等；避免使用有害、有毒化学原料，产品收　率好，纯度高，易精制，操作简便，成本低，三废　少，符合绿色化学合成要求，为实现度他雄胺的　高收率高纯度绿色化大规模清洁生产奠定了良　好的工业化基础。　参考文献　【１］Ｆｒｙｅ　Ｓ　Ｖ．Ｂｒａｍｓｏｎ　Ｈ　Ｎ，Ｈｅｒｍａｎｎ　Ｄ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ＧＧ７４５，ａ　Ｐｏｔｅｎｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｂｏｔｈ　Ｉｓｏｚｙｍｅｓ　ｏｆ　５ａ－Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ【Ｊ１．　Ｐｈａｒｍ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１９９８，１　１：３９３－－４２２　［２］Ｃｌａｒｋ　Ｒ　Ｖ，Ｈｅｒｍａｎｎ　Ｄ　Ｊ，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ　Ｇ　Ｒ，　ｅｔ　ａ１．Ｍａｒｋｅｄ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓ－　ｔｅｒｏｎｅ　ｉｎ　Ｍｅｎ　ｗｉｔｈ　Ｂｅｎｉｇｎ　Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　Ｈｙｐｅｒｐｌａ—　ｓｉａ　ｂｙ　Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ．ａ　Ｄｕａｌ　５ａ－Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　Ｉｎ—　ｈｉｂｉｔｏｒ叨Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２００４，８９（５）：　２１７９—２ｌ８４．　【３］Ａｎｄｒｏｓｔｅｎｏｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ［Ｐ］：ＷＯ，９５／０７９２７　ｌ　４ｌ李启彬，巩新玉等．度他雄胺的合成分析　．中　国医药指南，２００８，６（２０）：１５３—１５４　ｌ　５ｌ何明华，廖清江．度他雄胺的合成ｌＪ１　匕工时刊，　２００９，２３（３）｜４　４６　［６］Ｓｏｌｉｄ　ａｎｄ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ－　ｅｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒｅｏｆ　［Ｐ１：ＷＯ，２００９／　０８３２５８Ａ２　ｎ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ［Ｐ］：ＷＯ，２０１　１／００４２４２Ａ２　【８１Ｓｏｌｉｄ　ａｎｄ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ－　ｃｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒｅｏｆ　Ｉ　Ｐｌ：ＵＳ，２００９／　０２０３７２４Ａ　ｌ　［９］Ｐｒｏ（　ｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　１７ｂｅｔａ－Ｎ—Ｉ２５一　ｈｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ１）ｐｈｅｎｙ１］ｃａｒｂａｍｏｙｌ－４——ａｚａ——５—－　ａｌｐｈａ－ａｎｄｒｏｓｔ一１—ｅｎｅ一３—０ｎｅ［ＰＩ：ＵＳ．２００５／　００５９６９２Ａ】