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不太适合进行起泡点试验的应用
起泡点值难于确定的滤膜及其过滤器
很难定义终点 可能造成错误性通过或者错误性失败 更复杂的滤筒结构 不对称膜或者多级层 ―严密” 0.1 µm 和病毒过滤膜 大（大面积）滤筒安装 扩散流干涉 见到冒出气泡前空气的积聚效应
Life Sciences
过滤器 完整性试验
FDA 培训，华盛顿哥伦比亚特区 2005年3月 简化版
Filtration. Separation. Solution. SM
完整性试验基础：完整性定义
未受损害的、完全的 完整的、所有的 全部的、未受损害的
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过滤器完整性试验的目标
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完整性试验和微生物拦截的关联
一种非破坏性完整性试验必须和一种破
坏性试验如细菌挑战试验相关联
关联的定义 通过非破坏性试验的过滤器必须通过
破坏性检测如细菌拦截验证.
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FDA关于除菌级过滤器 细菌挑战试验的指南
"一个除菌级过滤器必须是当以 >107cfu/cm2 假单胞菌(Pseudomonas diminuta) 进行挑战时下 游滤出液无菌的过滤器."
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前进流完整性试验的认证
滤芯完整性试验值和细菌挑战试验关联 认证资料包括在滤芯开发过程中得到的
完整性试验结果。这种资料是必须的以 获得最坏 情况下的滤芯样品从而涵盖全 部滤芯生产变数
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前进流完整性试验的认证
过滤器制造商应进行成品过滤器耐受认
证。对成品过滤器取样进行细菌挑战试验
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自动化间接上游压力衰减前进流试验
测量上游体积 测量系统内的压力衰 减 计算流 确认是否合格 计算流的打印输出 尽管输入和输出被表述为流速，但是基本技术是压力衰减
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自动化直接上游前进流试验
自动化直接流 Palltronic® Flowstar 设 备 入口压力 校准器
上游压力保持/衰减试验

可以避免下游操作 测量上游体积 对润湿过滤器采用前进流气体试验压力 在试验压力下隔离上游体积 测量压力衰减与时间的变化关系
反映了通过过滤器的全部前进流（扩散流加上通过开放
孔的总体流动）。 衰减值与上游体积成反比例
基于测量得到上游体积和压力衰减计算前进流
确认已完成正确安装 为了确保一致性并预知有效的性能 为了检查泄露和穿孔情况
不是用于测量孔径
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完整性试验分类
破坏性试验
微粒挑战试验 细菌挑战试验 前进流 试验
非破坏性试验
压力保持 起泡点 水侵入 试验 试验 试验
细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。
非破坏性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验
. . . 这就意味着滤孔直径越小，起泡点压力越高
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2.10
膜孔不是圆柱形毛细管
0.2 µm 尼龙 6,6
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0.22 µm聚偏二氟乙烯
（Osumi，1996）
“ “起泡点”-分类试验

适用于级别小于1 µm滤膜的情况 被开发用于小面积圆盘过滤器的情况 随后应用于胶囊、滤筒和多滤材组件 适用于完整性确认 没有良好地定义最终点
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关于完整性试验的 FDA指南
"前进流、泡点、压力衰减试验 是允许的完整性检测试验"
水浸入试验 - "...将滤芯性能和完整性试验相关联
."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
产品特定完整性试验
优点 缺点 无需移除水或者溶剂 有些液体是不稳定的 高挥发性有机溶剂 无需稀释产品 高可变性产品 节省时间 低温过滤
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产品润湿试验中的变量
产品表面张力 产品粘性 产品浓度 产品气体扩散性 过滤器表面润湿力
最大的可变性来自于产品溶液，而不是过滤器滤膜
完全认证后，重要的是确保在生产中以相同 过滤器(膜
或滤芯)更换时能以同样方式进行 ."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
认证研究应用完全成品过滤器滤芯进行
以使将在实际生产条件下使用的过滤器 和经完全认证的过滤器相同
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前进流数值 与 B.diminuta 截留率 的关联
无菌
60 50 前进流 (ml/min) 40 30 20 10 0
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非无菌
用户试验值 首次出现非无菌
过滤器滤芯
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试验失败故障探测
操作程序不正确
无效的润湿，不正确的协议 值不正确 水、产品、表面张力 被干扰的润湿 疏水产品部件或者容器的吸附
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试验失败分析
1. 确认试验流量和值是正确的
再次测试正确值（产品或者水参考流体） 2. 改进润湿（时间、 压差P 、温度） 再次测试正确值 3. 用有机溶剂冲洗 低表面张力有机溶液、缓冲液 可能会移除吸附的污染物或者产品，或者
PALL
Palltronic
滤壳内的 润湿滤筒
空气供给
使用直接流试验器，可 以不必测量上游体积
连通大气或者 消毒设备的出口
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通过体积定量给料进行的直接流 测量
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直接流测量设备——优点
恒定的压力试验 更加稳定的试验条件——更 稳定更精确的试验 无需进行流量转化压力衰减 计算或验证
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
P. diminuta 已更名为 Brevundimonas diminuta
上游流量测量
上游体积的独立性
无需测量体积——更简单的 试验、更易于验证
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自动化上游“起泡点类型”试验
执行的多压力衰减试验
在预设定和任一总体气体流引致的衰减
因为扩散和任一总体气流造成的衰减
预编程算法计算从压力衰减与应用压力关系级
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扩散类型试验
如果有一个润湿过滤器安装在滤壳中… . . . & 由于低于起泡点的气体压力影响 . . 会出现一个微小但可测量的空气流 。
因为“扩散”而出现该流
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3.2
通过润湿过滤器介质的扩散空 气流
过滤器介质
孔中的未处理液 体
在压力为 “p1‖时溶解 在液体中的空 气
。 不同型号的检测器会有不同的结果。
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水侵入试验
疏水膜过滤器完整性试验
气体和通风口应用 限制 必须确保过滤器是彻底干燥的 水温应该为环境温度（ 20-25C ） 上游过滤器组件必须确保严密，无泄露
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水侵入试验 透过膜水流原理
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非破坏性完整性试验
前进流试验、压力保持试验（扩散类型）和起泡 点试验都基于相同的物理原理：
一定气体压力梯度下，从润湿膜一边传送
到另一边的气体体积的测量值或者观测值 。
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通过润湿膜的气体扩散
前进流 下游流
较高压力
较低压力
过滤膜
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空气压力
加压水
疏水膜
水蒸汽流
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水侵入试验 透过膜水流原理
空气压力
加压水
疏水膜
水蒸汽流
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总体水流
疏水过滤器水侵入试验
完整性试验设备
压缩空气 水
空气 憎水膜过滤器
上游隔离阀门
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连通大气出口
固定压力下流速与时间的关系
流速（ml/min）
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2.15
起泡点试验应用
尤其适用于较大的孔径，在这一情况下检测压
力低，扩散不会影响对起泡点的观察。 小面积0.2 µm级别膜圆盘过滤器和囊体，在 这些设备上，扩散流很微弱且难于测量。 中等面积以下的过滤组件，在这些组件上，观 察到的起泡点压力往往高于或低于最低限值。
压力越高，过滤器面积越大，敏感性越低
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过滤器滤筒手动 （正向）起泡点试验*
压力计
润湿的过 滤器 校准的气体供给
不断提高压力直至试验溶液从滤膜 上最大膜孔排出，在下游收集容器 中观察到连续气泡。 没有产业标准协议或者定义的终止 点。
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可观察到的 气泡 关闭的 阀门
影响滤筒起泡点试验和可重复性的 变量

压力增大时，增量的大小和频率 每个增量的保持时间 终点判定 出口管路直径 过滤器类型和面积 扩散流的贡献
2.14