2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段
人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯 佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。
H2N
COOC2H5
Benzocaine
H2N
COOCH3
HO
COOC2H5
HO Orthocaine
H2N New Orthoform
奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐， 则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。
R1 = n-C4H9-, R2 = CH3 丁卡因（Tetracaine）
局麻作用比普鲁卡因强10倍，穿透力强，但副作用也强， 无血管收缩作用，起效慢（10~20 min），持续时间可达 3 h。临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。
碳链的变化
O
O
C4H9
N O
O
N
C4H9
H2N
H2N 布他卡因（Butacaine）
NHU
A
I
TCM
局部麻醉药
Local Anesthetics
局部使用时能够阻断神经冲动从局部向
大脑传递的药物.
在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂 时解除疼痛.
NHU
A
I
TCM
第一节、局部麻醉药的发展
Development of local anesthetics
1.对可卡因的认识和分析阶段 2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 3.普鲁卡因的合成和研究阶段 4.局部麻醉药的新药研究和发展
托哌可卡因
PhCOCl OH H
从爪哇古柯树叶中提取
b.母环的研究
甲基去除，生理作用无显著影响
H3C N
氮原子季铵化，活性消失 HNH3C
O O CH3
H3C
O
设计并合成
CH3 CH3
O
COOCH3
四氢吡咯环对
O
α-Eucaine α-优卡因
活性的影响
HO
六氢吡啶环对 活性影响
HNH3C
H3C
O
β-EuCcaHi3ne
1.对氨基苯甲酸酯类
Procaine的结构改造
水解后失效
酯类局部麻醉作用持续时间短
苯环
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
易水解
O N
O
氨基侧链
H2N 碳链
苯环上的变化
苯环
位阻 —酯基的水解减慢
R1 O
R2
N
O
—局部麻醉作用增强 H2N
R1 = -Cl, R2 = H 氯普鲁卡因（Chloroprocaine）
局麻作用为普鲁卡因的2倍，毒性小1/3，作用强而持久。
1.对可卡因的认识和分析阶段
在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼 古柯树叶来止痛。 1860年Niemann从古柯叶中提取到一种 生物碱，并命名为可卡因（Cocaine). 1884年 Cocaine作为局麻药正式应用 于临床。
Erythroxylon coca Lam
1884年科勒（Koller）医生发现了Cocaine的 麻醉特点，并把它应用于眼科手术中—世界上 第一个局部麻醉药。
麻醉药发明之前的外科手术
第一次公开麻醉手术（1946.10.16 by W.T.G.Morton and C.T.Jackson）
麻醉药的作用和分类
麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻 醉作用的药物
麻醉药
全身麻醉药
局部麻醉药
全身麻醉药（General Anesthetics）： 作用于中枢神经系统，使其意识、感觉特 是痛觉和反射消失，便于进行外科手术 局部麻醉药（Local Anesthetics）：作 用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神 经冲动的传导，使局部的感觉丧失，而不 影响意识，便于进行局部的手术和治疗。
Cocaine的缺点：
毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导 致死亡。
不良反应多，如成瘾性（毒品）。
不稳定性，水溶液易水解失活。
天然产物，来源有限
Willstatter确定了Cocaine化学结构
H3C
NO
1915年Nobel prize
O CH3
结构改造： a. 侧链的研究
O β-优卡因
α-Eucaine和β-Eucaine均有类似可卡因的麻醉作用，水溶液性质稳定，不因加 热煮沸而水解，毒性较低。结论：莨菪烷双环结构并非局麻作用所必需的。
综合侧链与母环的研究发现，Cocaine结 构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，
为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。
—因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶 段。
H2N
H2N
硫卡因（Thiocaine）
普鲁卡因胺（Procainaminde）
碳链
局麻作用比普鲁卡因强3倍，
可用于浸润麻醉和表面麻醉
O CH3
CH3
O CH3 C2H5
O
N
O
N
H2N
CH3
CH3 H2N
徒托卡因（Tutocaine）
麻醉作用比普鲁卡因强。
CH3 C2H5
二甲卡因（Dimethocaine） 作用与徒托卡因相似。
O N
O
H2N
生物电子等排体替换
O
O
N S
N N H
3.普鲁卡因的合成及研究阶段
1904年Enzhorm合成了Procaine，Braun阐
明了其药理作用。
H2N
C2H5 COOCH2CH2N
C2H5
Procaine
普鲁卡因现在仍是常用的局麻药物，作用强，
毒性低，但穿透性弱，不能作为表面麻醉药。
从Cocaine到Procaine的发展过程，对从天然
O HO
无麻醉作用
H3C N
O O CH3
O
HO
水解
H3C N
COOH +
OH
H
(-)Ecgonine (-)爱康宁
COOH + CH3OH
H3C N
O O CH3
O
HO
H3C N
H3C N
Reduction
O
药效研究表明，与Cocaine 具有同样的局麻作用
H3C N
O
HO Tropacocaine
物结构来开发新药具有 重要意义。
4. 局麻药的新药研究阶段
从Procaine开始，局麻药的新药研究受到了高度重视， 先后发展了对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、 氨基醚类等结构类型。
第二节、局部麻醉药的结构类型
Chemical structures of local anesthetics
对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类
R1 = -OH, R2 = H 羟普鲁卡因（Hydroxyprocaine） 局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。
R1 = H, R2 = n-C4H9O- 奥布卡因（Oxybuprocaine） 局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。
氨基侧链的变化
R1 N H
氨基侧链
O O
R2 N
R2
氨基侧链