药物毒理学学习要点一.名词解释促长剂：Growth promoting agent，本身并无致癌性，但可使化学物诱发突变细胞的克隆扩增，与致癌物共同作用或在致癌物作用之后，这类物质反复作用于细胞，具有促进癌的发生或加速癌细胞发展成为癌瘤的间接致癌作用。

常见的促癌物有佛波酯（TPA），巴豆油，煤焦油中的酚类、卤代烃，烟草中的某些成分等。

完全致癌物：complete carcinogen，指同时具有引发、促长和恶性进展作用的化学致癌物。

致畸指数：teratogenic index，指药物对母体的LD50与最小致畸剂量之比。

指数<10者判为不致畸，10~100为致畸，>100为强致畸。

交叉依赖性：cross dependence，有的药物可以抑制另一种药物戒断后出现的戒断症状，并有替代或维持后者所产生的身体依赖状态的能力，这种现象称之为交叉依赖性。

这种相互替代可以是全部的，也可以是部分的。

例如中枢抑制剂之间，阿片类药物之间具有交叉依赖性，镇静催眠药与酒精之间具有部分交叉依赖性。

催促戒断试验：precipitation or withdrawal test，在较短时间里药物以较大剂量、多次递增方式对动物给药，然后以阿片类拮抗剂，催促其产生戒断反应，若出现吗啡样阶段症状，说明其与吗啡属同类型药物。

催促试验戒断症状发作快，症状重且典型，持续时间短，便于观察比较。

此法只适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物。

常用的受体拮抗剂有纳洛酮，亦可用环丙羟丙吗啡。

生殖毒理学：reproductive toxicology，主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定-生殖毒性试验。

发育毒理学：Developmental toxicology，主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定-发育毒性试验，其中主要为致畸试验。

胚胎毒性：embryotoxicity，指药物对胚胎的选择毒性作用。

在一定剂量时，仅对胚胎有毒性作用而对母体无毒性作用。

通常可表现为所有对胚胎生长不利的毒性作用，如胚胎死亡，胚胎生长迟缓，畸形以及出生后功能不全。

具有这些作用的物质称为胚胎毒物。

外源化学物：xenobiotic，是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”，包括药物、农药、食品添加剂、化工产品及环境化合物等。

蓄积毒性：Cumulative toxicity，当较长时间连续反复给药，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体的速度或总量超过排出的速度或总量的现象。

这时，药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来产生毒性。

选择毒性: Selective toxicity，指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他生物无害，或只对机体内某一器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

代偿能力：当体内组织或器官局部发生病变时，病变处功能降低，此时非病变处组织通过自身功能的加强来弥补病变处功能不足的能力。

最大无作用剂量：Maximum non-effect dose or concentration,即ED0或EC0，指药物在一定时间内，按一定方式或途径与机体接触，用目前最灵敏的检测方法或观察指标，不能观察到对机体有任何损害作用的最高剂量，亦称为“不能观察到的效应水平”（No observed effect level, NOEL）中毒阈剂量:Toxic threshold dose or concentration,指在一群试验动物中，只有少数个别动物的某项生理、生化或其他观察指标出现轻微变化的最小剂量或浓度，又称最小中毒量(Minimal toxic dose)，一般略高于最大无作用剂量或浓度。

急性毒作用带:Acute toxic effect zone , Zac，半数致死量与急性阈剂量之比值，其公式为：Zac=LD50/Limac，式中LD50代表毒性作用的上限，Limac为急性阈剂量，代表毒性作用的下限。

其比值的大小反映了急性阈剂量值距离LD50的宽窄，比值越大从急性阈剂量到引起死亡的剂量距离越宽，化合物引起死亡的危险性就越小，反之亦然。

慢性毒作用带：Chronic toxic effect zone, Zch，急性阈剂量与慢性阈剂量之比值，其公式为：Zch=Limac/limch，其比值越大，表明从慢性阈剂量至急性阈剂量之间的距离越宽，即引起慢性中毒或亚慢性中毒的剂量范围越宽，发生慢性中毒的机会就越多，反之亦然。

QAU：Qaulity Assurance Unit，质量保证部门，指负责保证安全性研究机构的各项研究工作符合本规定要求的机构。

在GLP的组织结构中，QAU占有比较重要的位置，它是独立于课题组之外而直接向总管理者负责的一个常设机构。

QAU人员应当是熟悉业务的内行，并且要了解所检查课题的任务和计划，QAU要为每一课题指定一名检查负责人。

SOP：Standard Operating Procedures，标准操作规程：为了得到准确的实验数据，必须要求正确而且统一的操作，因此对所有实验操作应全部用SOP加以具体规定。

SOP是研究室的技术法规，是GLP最重要的工作软件，它体现研究室日常建设的成果，也反映研究室的技术水平。

急性毒性：acute toxicity 是指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触药物后在短期（最长到14天）内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

质反应：quantal response，用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。

属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。

近似致死量:approximate lethal dose, ALD，是介于最小致死量（minimum lethal dose, MLD）与最大非致死量（maximum non-lethal dose, MNLD）之间的剂量，其中MLD是指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量，在急性毒性试验中可表示为LD10或LD5；MNLD实际上是急性毒性试验中以死亡为毒效应时的一种最大耐受量，指药物不引起实验动物死亡的最大剂量，可以表示为LD0.SPF动物:specificpathogen-free animal, SPF，是指无特定病原体动物，指机体内无特殊的微生物和寄生虫存在的实验动物。

悉生动物：Gnotobiotic animal，对无菌动物人工投以某些已知微生物(一般为埃希大肠杆菌、葡萄球菌及乳酸杆菌等)而获得。

根据投入已知菌的种类，分别称为单菌、双菌、三菌或多菌动物。

蓄积系数：accumulation coefficient，是多次给药使半数动物出现死亡的蓄积剂量（LD50(n)）与一次给药使半数动物出现死亡的剂量（LD50(l)）的比值，即：K= LD50(n)/ LD50(l)。

脏器系数：The organ coefficient，器官重量在进行统计学处理时常表示为单位体重的重量，即器官系数。

毒代动力学：Toxicokinetics, TK，是一门新兴的涉及药物代谢动力学和毒理学研究的边缘学科，是在毒性剂量条件下进行的研究，用于解释毒性试验，为药物的安全性提供评价依据，而不是描述药物的基本药物动力学参数的特征。

突变作用：mutagenesis，生物体遗传物质发生急剧的遗传学变化，导致可遗传的表型变异，其表型变异为不可逆的，这种现象称为突变作用。

突变作用可视为DNA结构在任一水平上受到破坏，并由此造成了体细胞或生殖细胞中的遗传信息的改变。

广义地包括基因突变和染色体畸变。

移码突变：frameshift mutation，指DNA多核苷酸链上碱基序列中丢失一个或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使三联密码转录和翻译时，发生较多遗传信息的改变。

多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉素B1等都能引起插入型移码突变。

转换型突变：transition，指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤置换腺嘌呤或相反）或嘧啶互相取代（胞嘧啶取代胸腺嘧啶或相反）所引起的突变。

DNA转录时可引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更，如亚硝酸可引起这种突变。

染色体畸变：chromosome aberration，药物或化合物对遗传物质的影响涉及到整个染色体，表现为染色体结构与数目的变化称为染色体畸变，用光学显微镜可以直接进行观察。

碱基作用物：如烷基硫酸酯、N-亚硝基化合物、环状化合物及卤代亚硝基脲，其共同特性是具有较强的反应活性，易使DNA分子中的碱基发生烷化作用，形成共价结合的加成物。

多倍体：polyploid，正常的生殖细胞染色体为单倍体，体细胞为双倍体，在突变细胞中，染色体呈整倍的发生变化，以致形成三倍体、四倍体……二倍体以上统称为多倍体。

间接致突变物：indirect-acting mutagen，有的药物，本身不引起突变，必须在体内经过代谢活化后才具有致突变作用，则称为间接致突变物。

间接致突变物属于药物致突变物的一种。

碱基类似物：有些药物的化学结构与DNA链上四种天然碱基非常相似，称为碱基类似物，如5-溴脱氧尿苷嘧啶核苷与胸腺嘧啶相似，2-氨基嘌呤与鸟嘌呤相似。

如这些碱基类似物在DNA合成期中存在，能与天然碱基竞争，取代其位置，从而掺入DNA分子中。

微核：micronucleus，骨髓细胞经致突变物作用，其染色体可发生畸变以致断裂。

其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比普通细胞核要小，故称之微核。

观察骨髓细胞中的微核率，有助于检验药物是否具有致突变作用。

但由于骨髓细胞中缺乏代谢活化酶系，对间接诱变物反应较差。

程序外DNA合成：unschedule DNA synthesis UDS，正常细胞在有丝分裂过程中，仅在S期进行DNA复制合成，当DNA受损后，DNA的修复合成可发生在S期以外的时期，这种合成称为程序外DNA合成。

基本方法是测定S期以外3H-胸苷掺入胞核的量，这一掺入量可反映DNA损伤后修复合成的量。

一般使用人淋巴细胞或啮齿动物肝细胞等不处于正在增殖的细胞较为方便，否则就需要人为地将细胞阻断于G1期，使增殖同步化。

二.解答题1.化学致癌物的分类有多种分类方法，例如：按致癌物的化学性质分类：有机化学致癌物，无机化学致癌物按致癌作用机制分类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物国际癌症研究所( Intenational Agency for Research on Cancer，IARC )将化学物按对人致癌的证据强度将致癌物分为四大类：1.第一类是对人肯定的致癌物，有足够的流行病学证据支持接触因素与癌症发生的因果关系。