实现赖氨匹林工业化生产的工艺研究摘要：赖氨匹林是一种阿司匹林和DL-赖氨酸的复盐，为了满足工业化生产，节约成本，直接在市面上购买阿司匹林和DL-赖氨酸合成赖氨匹林，通过此合成方法对反应中的析晶温度、析晶时间、滴加温度、反应物浓度、反应物之间配比进行较全面的考察，从而选定了最为经济、高产率、高质量且适合于工业化生产的工艺条件和步骤。
关键词：赖氨匹林；阿司匹林；DL-赖氨酸；工业化生产；温度；时间；浓度；配比中图分类号：R-1文献标志码：BResearch on the realization technology of industrialized production of Aspirin-DL-LysineWANG Yu-bin，YANG Jian-chuan（Hainan Chuntch Pharmaceutical Co.,Ltd.，Hainan Haikou 570000，China）Abstract：Aspirin-DL-Lysine is a kind of aspirin and DL- lysine complex salt，In order to meet the needs of industrial production，Cost savings，Directly in the market to buy aspirin and DL- lysine synthesis of Aspirin-DL-Lysine，Through this synthesis methods on the crystallization temperature of reaction、The crystallization time、Dropping the temperature、The concentration of reactants、The ratio between reactants Conduct A comprehensive investigation，Selected the most economical, high yield, high quality, and conditions and steps is suitable for industrialized production。
Key words：Aspirin-DL-Lysine；Aspirin；DL- lysine；Industrial production；Temperature；Time；Concentration；Reactants ratio疼痛和发热是日常疾病中伴有的现象，涉及到各方面，如感染引起的发热，上呼吸道感染引起的发热，感冒引起的发热，手术后疼痛、关节痛、神经疼痛综合症、癌症疼痛、内脏绞痛等一系列发热和疼痛。
赖氨匹林是治疗各种原因引起的发热和疼痛，如上呼吸道感染引起的发热、手术后的疼痛、关节痛、神经疼痛综合症、癌症疼痛、内脏绞痛等一系列发热和疼痛。
赖氨匹林的药理学作用：本品镇痛作用介于口服解热镇痛药和麻醉性镇痛药之间，相同剂量下镇痛效果比阿司匹林强4~5倍，故可部分替代麻醉性镇痛药，本品的解热作用强，起效快，且水溶性好，不但可用于肌注，还可以静脉给药，能迅速分布到各组织中，并达到最高浓度，从而显示出其快速有效的镇痛作用，且无呼吸抑制或成瘾性，尚未发现对造血机制及肝肾功能的影响，同时该药含有人体必需的赖氨酸，具有一定的营养价值，是一种新型的非阿片类的解热镇痛新药，不会产生依赖性及胃肠道刺激反应，副作用小。
赖氨匹林是一种阿司匹林和DL-赖氨酸的复盐，现阶段赖氨匹林的生产工艺主要是通过采用阿司匹林和DL-赖氨酸缩合，成盐而制备的。
文献报道上阿司匹林主要通过水杨酸与醋酐反应获得，但其易水解产生对人体有害的水杨酸，且还会产生较多杂质而影响阿司匹林纯度，DL-赖氨酸则通过阳离子交换树脂进行消旋，因此操作起来相当繁琐，且工业化成本较高，限制了其在大规模工业生产中的推广使用，有待改进，因此选择既适合于工业化生产的合成路线，又适合于国家食品药品监督管理局对本品的含量要求和杂质要求，力争提高赖氨匹林的含量，减少杂质，为患者提供安全、高效的药品。
本文主要是通过对影响反应的主要因素，如：析晶温度、析晶时间、滴加温度，反应物浓度、反应物之间的配比进行了比较全面的考察，并使用常用试剂对反应进行后处理，从而获得纯度较高的产品，同时为今后进行大规模工业生产奠定了坚实的基础。
1.文献综述赖氨匹林是乙酰水杨酸的DL-赖氨酸盐，为国外七十年代上市的一种解热消炎镇痛药。
其性质稳定，使用安全，静注后血药浓度上升迅速，适用于发热、神经痛、手术后疼痛等。
1.1赖氨匹林的基本情况1.1.1 赖氨匹林的理化性质赖氨匹林,化学名：（DL-赖氨酸[2-（乙酰氧基）苯甲酸]盐），英文名：DL- Lysine[2-（acetyloxy）benzoate]，分子式：C15H22N2O6分子量：326.36;结构式如图1.1。
COOHH2N COOHOCOCH3NH2图1.1 赖氨匹林结构图Fig.1.1 Structure of Lysine Acetylsalicylate赖氨匹林原料药为白色结晶性粉末；无臭，味微苦；遇湿、热均不稳定。
易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇、三氯甲烷、无水乙醇。
按通常的方法可得到外消旋体。
赖氨匹林在40℃以下，pH6.5左右最为稳定，可保持数个月不分解变性。
1.1.2 赖氨匹林的临床效果赖氨匹林临床上主要用于各种原因引起的发热和疼痛，如上呼吸道感染引起的发热，手术后疼痛、关节痛、神经综合症、癌症疼痛和内脏绞痛。
1.2赖氨匹林的合成方法根据文献报道，目前赖氨匹林的常用合成方法有3种，都是通过阿司匹林和Dl-赖氨酸缩合成盐，合成原料阿司匹林和DL-赖氨酸的合成方法有多种，本文选择最常用的方法。
1.2.1阿司匹林和DL-赖氨酸的基本情况阿司匹林其化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸。
目前，阿司匹林的生产主要是通过水杨酸与醋酐反应获得的。
但其易水解生成水杨酸，水杨酸对身体造成一定的伤害。
DL-赖氨酸盐酸盐经732-型阳离子树脂吸附脱除盐酸之后，用蒸馏水洗柱至流出液无氯离过滤，滤饼于45 ℃干燥。
得DL-赖氨酸一水物。
1.2.2赖氨匹林的合成方法赖氨匹林的合成途径有三种方法，方法一可由水杨酸与醋酐在浓硫酸作催化剂80~85℃下反应得到阿司匹林，在与DL-赖氨酸直接缩合成赖氨匹林。
方法二由L-赖氨酸经消旋，经阳离子交换树脂得到DL-赖氨酸，再与阿司匹林直接缩合成赖氨匹林。
方法三由阿司匹林和DL-赖氨酸为原料在乙醇溶液中直接缩合成盐得到赖氨匹林。
1.2.2.1赖氨匹林合成路线一第一步：COOHOH (CH3CO)2OCOOH32480~85℃第二步：COOHOCOCH3H2NCOOHNH232COOHOCOCH3H2NCOOH2图1.2.2.1赖氨匹林合成路线一Fig1.2.2.1 First Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate 工艺分析:由于阿司匹林的合成产生的杂质较多，并且遇水易分解，产生的水杨酸有毒性作用，市面上有买,价格便宜,故不用此合成路线。
1.2.2.2 赖氨匹林合成路线二COOHOCOCH3H2NCOOHNH232COOHOCOCH3H2NCOOHNH2图1.2.2.2赖氨匹林合成路线二Fig1.2.2.2 Second Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate 以L-赖氨酸盐酸盐为原料，以冰醋酸为介质，水杨醛为催化剂，按文献所介绍的方法消旋，精制后，其比旋光度为0.DL-赖氨酸盐酸盐经732-型阳离子树脂吸附脱除盐酸之后，用蒸馏水洗柱至流出液无氯离子，然后用2mol/L 氨水洗脱。
收集液经蒸发浓缩至液面出现结晶，放置冷却至析晶完全，过滤，滤饼于45 ℃干燥。
得DL-赖氨酸一水物。
此方法用D-酒石酸拆分DL-赖氨酸的方法是切实可行的，但必须接酸式盐配料，否则可能选不到拆分的目的。
如果按D-酒石酸：DL-赖氨酸-1：2的比例配料，不但结晶性状不好，难以分离，而且从固相得化生产。
故不用此合成路线。
1.2.2.3 赖氨匹林的合成路线三COOHOCOCH3H2NCOOHNH232COOHOCOCH3H2NCOOHNH2图1.2.2.3赖氨匹林合成工艺路线三Fig1.2.2.3 Third Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate 此合成方法所用的原料在市面上均有售，并且合成方法较简便，合成产率较高，水杨酸含量较低，故选择此合成路线。
通过对比上述3种赖氨匹林的合成方法，我们可以发现方法一是水杨酸与醋酐合成阿司匹林，阿司匹林与Dl-赖氨酸直接缩合成盐，在实际应用过程中，由于阿司匹林合成存在着水杨酸杂质，水杨酸杂质对人体有伤害，又阿司匹林在市场上有销售，并且价格便宜。
方法二由原料L-赖氨酸经过消旋，阳离子交换树脂得到DL-赖氨酸，阳离子交换树脂不适合于工业化生产。
方法三从工艺路线的角度出发，是最为简单的合成方法，所用试剂成本较低。
故选择合成方法三最为最终方法合成赖氨匹林。
1.2.2.4 赖氨匹林的主要分析检测手段赖氨匹林的主要分析检测手段有：薄层色谱法、高效液相色谱法、质谱法、核磁共振氢谱等。
我们在比较各种方法的基础上，结合自己的实际情况，采用高效液相色谱法。
2.实验部分2.1 实验原料及设备实验所用原料见表2.1表2.1 实验原料Table 2.1 ExperimentalMaterials实验所用设备及检测仪器表见表2.2表2.2实验所用设备及检测仪器Tabl2.2 ExperimentEquipment and Analytical Instruments2.2实验方案及步骤2.2.1 赖氨匹林的制备根据文献的报道，赖氨匹林有多种合成方法，但是好多种合成方法复杂，有些还不适合于工业化生产，所以，我们从中选择既简单，又符合于工业化生产的一条合成方法，如下面方程式。
2.2.1.1 反应方程式COOHOCOCH3H2NCOOHNH232COOHOCOCH3H2NCOOHNH22.2.1.2 工艺路线及工艺条件1）析晶时间根据文献的报道，我们考虑析晶时间的影响，通常情况下随着析晶时间的延长，产出会更加充分，但是随着时间的延长，也可能导致杂质析出而收率不增加。
因此我们分别考察析晶时间为2h、2.5h、3h、4h时的析晶效果。
2）析晶温度在该反应中，由于析晶温度对产品的产率和质量都有很大的影响，所以我们在析晶温度为0~5℃的基础上考察其他几个温度，看哪一个反应温度即可以提高反应的质量又可以提高反应的产率，因此我们考察析晶温度为0~5℃、5~10℃、10~15℃时的析晶效果。