药物基本性质
• 主要成份：主要成份为氯氮平。 • 性状：本品为淡黄色片。 • 贮藏：遮光，密封保存。
• 禁忌：严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、 低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细 胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。
氯氮平口腔崩解片的研制
处方：
氯氮平 微晶纤维素(Avicel pH-101) 直接压片用乳糖 交联羧甲基纤维素钠 阿斯巴甜 甜橙香精 硬脂酸镁 微粉硅胶 25g 主药 20％ 41g 崩解剂、填充剂 32．8％ 41g 填充剂 32．8％ 8．75g 崩解剂 7．O％ 3．1g 甜味剂 2．5％ 1．25g 芳香剂 1．O％ 1．9g 润滑剂 1．5％ 3．1g 助流剂 2．5％
质量检查—崩解时限
1 、崩解时限 (1)装置：一段一端开口，长5cm的塑料管I(用一段10ml塑料 注射器即可)，；一段两端开口的塑料管II(用一段5ml塑料注 射器即可)，其长度略高于I，外径略小于I的内径，一端用28 目筛网封住。 (2)检查法：取供试品1片，置于筛网上，浸入装有2ml水 (37±1℃)的塑料管I中，静置40秒(肉眼观察已完全崩解)， 轻轻提起塑料管II，由于水的表面张力，部分粉末不能通过 筛网，上下轻轻移动塑料管II，20秒内(加静置时间共1分钟) 应全部通过28目筛。
使用情况
对于苦臭味一般的 ODT，可通过常规矫 味剂的添加来改善， 如单纯加入适量的甜 味剂和增香剂，对于 一些臭味或苦味较大 的药物，仅仅加入甜 味剂和增香剂等矫味 剂不足以改善口感， 这就需要对药物进行 微囊化或包衣处理。
酸味剂
蔽味剂
制备工艺
传统技术
冷冻干燥法
喷雾干燥法
新型技术
固态溶液技术
预处理技术
冷冻干燥 法模制法来自将以水或乙醇等溶剂润湿 优点：快速崩解且味 的含活性成分的粉末混合 道有所改善； 物置入模盘形成湿润团块， 缺点：机械强度低， 然后低压下干燥制得 在制备过程中可增加 片剂硬度，但通常导 致其溶出速率下降
制备工艺
主要制备工艺过程
优、缺点
喷雾干燥 压片法
将含有静电荷的聚合物及 优点：强度大，完整 增溶剂、膨胀剂等加入乙 性好； 醇及缓冲液等，以喷雾干 缺点：药物选择有一 燥的方法制得多孔性颗粒，定范围，辅料范围有 加入药物、崩解剂、矫味 限，而且工艺较复杂 剂等混匀后直接压片 优点：工艺简便； 缺点：受辅料的流动 性、可压性等影响较 大，对辅料要求较高 优点：主药流动性差、 剂量较大时可用； 缺点：制粒方式对崩 解时间影响很大
注意事项
1．出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。
2．中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。
3．治疗头3个月内应坚持每1～2周检查白细胞计数及分类，以后定期检 查。
4．定期检查肝功能与心电图。
5．定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。
6．用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。
口崩片的发展必要性
患者
患者不主动或不配合情况下用 药（如精神病患者） 幼儿、老人、卧床体位难变动 患者（如严重伤残病人）
ODTs（优点）
服用方便，可自己给药，患者 依从性好 对消化道黏膜刺激性小，减少 药物刺激引起的不良反应
吞咽困难的患者（如食道癌患 生物利用度高，可降低用药剂 者，癌症化疗后恶心呕吐患者） 量，且剂量准确，安全
操作要点 1、原辅料要充分混匀。 2、压片过程中应控制片重差异和硬度。
影响因素实验
• 光照试验：将氯氮平口腔崩解片置于玻璃容器内， 在4500Lx的光照强度下放置，保证样品充分接受 光照，持续10天，分别在O天、5天、10天取样， 考察样品稳定性。 • 高温试验：将供试品除去外包装，置于电热恒温 培养箱中，保持温度60℃，并在0天、5天、1 O天 取样，考察样品稳定性。 • 高湿试验：将供试品除去外包装，敞口置于生化 培养箱中，在25℃条件下，相对湿度为92．5％ (饱和KN03溶液)放置10天，分别于0天、5天、10 天取样，检测样品稳定性。
不良反应
• 1．镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多， 常见有头晕、无力、嗜睡、呕吐、口干、 体位性低血压，体温升高。 • 2．食欲增加和体重增加。 • 3．引起脑电图改变或癫痫发作。 • 4．血糖增高。 • 5．粒细胞缺乏症及继发性感染。 • 6.较少见的有：①不安与易激惹；②精神 错乱；③视力模糊；④血压升高与严重连 续的头痛。这些反应都与剂量有关。
优点
• ①处方中适当加入矫味剂或掩盖不良气味的辅料，口感好， 无砂砾感; • ②服用方便，不需要水几十秒内即可在口内崩解分散成细 粉，随着人的自主不自主的吞咽动作短时间内到达胃，起 效快，尤其适用于对标准治疗不响应的病情严重的精神分 裂症患者；
• ③消化道粘膜刺激作用小，口崩片崩解吞咽后，因唾液量 少，药物颗粒细，可在胃部均匀分布，吸附或嵌入胃粘膜， 吸收量增多，也不会因胃粘膜局部药量过大产生刺激作用。
口腔崩解片剂型的速释药物
——氯氮平口腔崩解片
制 作 人 ： 07 瞿 仲 威
定 义 definition
口腔崩解片（orally disintegrating tablets，简称ODT）一般指不需用水或 只需用少量水,无需咀嚼,片剂置于舌面, 遇唾液迅速溶解或崩解后,借吞咽动力 药物即可人胃起效的片剂。
缺水条件下患者用药（如不许 进水患者）
急救药品或须迅速起效的药品 （如晕动症患者）
携带方便，易服用
可经口腔黏膜吸收，吸收快， 可用于急救
原、辅料选择—崩解剂
原、辅料选择—矫味剂
矫味剂分类 增香剂
甜味剂
具体试剂
香草醛、柠檬油酪酸、 乳酸丁醋、及其他芳香 型脂类、醇类等 天然糖、糖精钠、 甜蜜素、 阿斯帕坦等 枸橼酸、酒石酸、 苹果酸、 抗坏血酸等 黄原胶、瓜尔胶、槐豆 胶、西黄蔷胶、盖它胶、 阿拉伯树胶等
微晶纤维素为白色或微带黄色的粉末，无臭、无味，不溶于水、
稀酸、有机溶剂，压缩时借氢键结合，体现为较好的可压性，并能 吸水膨胀，含量达20％以上时，有较好的崩解作用。
乳糖为白色结晶性粉末，能溶于水，性质稳定，与大多数药物不
发生反应，无吸湿性，压成的片剂光洁美观，释放药物较快，对主 药含量测定的影响小，是片剂较理想的填充剂。
将有效成分和适宜的辅料 的混合物直接加压而成， 直接压片法 不需经过湿颗粒或干颗粒 处理过程 湿法制粒 压片法 湿法制粒压片适用于那些 可压性或流动性差而不能 直接压片的药物，选用合 适的辅料制粒再进行压片
口内崩解片的难点
1.直接压片难：对物料流动性要求较高
2.包装难：少量水气，即可能出现头、麻面、 软化等质量问题 3.崩解控制难：成型性与崩解性控制
由于崩解剂易受湿度影响，在保证崩解速度的前提下， 还要求较好的片剂外观。将分别含两种崩解剂制备的崩解 片于RH92．5％条件下放置，通过高湿试验考察不同崩解剂 对稳定性的影响。结果表明，高湿lO天后，含交联聚乙烯 吡咯烷酮的崩解片由于吸湿变疏松，表面粗糙，且吸湿增 重9．6％(n=10)：而含交联羧甲基纤维素钠的崩解片的外 观变化较小，吸湿增重为5．1％(n=10)。因此选用交联羧 甲基纤维素钠作崩解剂。
口腔崩解片生产常用冷冻干燥、喷雾干燥等设备，有 的工艺需要步骤多、耗时长，有的还需要使用有机溶 剂等，由此产生一系列劳动保护及环境污染问题，使 口腔崩解片的成本大大提高，限制了此种剂型的发展。 由于辅料的发展，使粉末直接压片成为可能。本实验 采用粉末直接压片技术，经过处方和工艺的考察， 制备的氯氮平口腔崩解片色泽均匀、含量准确、崩解 迅速，成品质量稳定，重现性好。
7．用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。
谢谢
微粉硅胶是良好的助流剂，是无臭无味的白色粉末，亲水性强，
用量在1％以上时，可加速片剂的崩解，有利于药物吸收。但单独 使用时压片有崩片现象。
硬脂酸镁为白色、细腻的粉末，润滑性强，具有良好的附着性，
易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用广，加入一定量硬脂酸 镁可改善压片情况。因此本品润滑剂选用微粉硅胶、硬脂酸镁同时 使用。
影响因素实验结果
• 氯氮平口腔崩解片样品暴露在强光、高温 和高湿下，溶出度、有关物质和标示量均 无明显变化；只是在高湿条件下放置10天 后的样品由于吸湿变得较疏松并吸湿增重， 因此口崩片应在干燥条件下保存。
药代动力学
口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无 影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个 体差异较大，平均约50%～60%，有肝脏首过效应。服 药后3.2小时(1～4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期 (t1/2)平均9小时(3.6～14.3小时)，表观分布容积 (Vd)4.04～13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢， 80%以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有 N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等剂量 与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显 高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及 代谢在老年人中明显减低。本品可从乳汁中分泌且可 通过血脑屏障。
据文献报道，口腔崩解片中常用的崩解剂有超级崩解剂如玉 米淀粉或改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯毗咯 烷酮等。分别选用交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷 酮和羧甲基淀粉钠作崩解剂，用量均为7．5％，压片后检测 崩解时限。 结果表明，使用交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮 为崩解剂时，药物崩解时限无明显区别，而使用羧甲基淀粉 钠为崩解剂时崩解时间较长。因此崩解剂从交联羧甲基纤维 素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中进一步选择。
4.质量控制难：效期内质量稳定
5.药物口感问题：不良气味、苦味或刺激性
部分已上市的口崩片
氯氮平口腔崩解片适应症
• 功能主治：用于治疗难治性精神分裂症。 • 适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型， 对幻觉妄想型、青春型效果好。 • 可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如： 抑郁、负罪感、焦虑)。 • 也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的 兴奋躁动和幻觉妄想。