神经干细胞技术
神经芯片技术
保护机理： ①阻断神经细胞损害因子 (Calcium、Glutamate、Free radicals etc) ②增加神经细胞保护因子 (NGFs、GM1、Mg etc) ③调节信使转递 ④调节基因和蛋白质表达（Nogo etc)
The Ischaemic Cascade
70
起病24小时内用药
80
64.8 综合改善率（%）
73.8
综合改善率（%）
60 50 40 30 20 10 0
70 60 50 40 30 20 10 0
32
25.6
安慰 剂组
依达 拉奉组
安慰 剂组
依达 拉奉组
Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9
国内外治疗指南推荐
①阻滞EAAs介导的Ca2+内流； ②通过血管介质（5-HT，PGD2a）抗血管痉挛、舒张脑循环、增加缺
血局部的脑血流量；
③竞争磷脂离子连接位点，抑制脂质过氧化； ④抑制缺血神经元的去极化；
⑤稳定血小板膜，抑制血小板聚集。
（由于镁具有良好的神经保护作用，且价格便宜，来源广，副作用少， 故将成为临床上应用的重要神经保护剂。）
Endogenous thrombolysis
Vessel occlusion
Inflammatory response No Reflow
ISCHAEMIA
Glu NMDA
Voltage gated
Free radicals
Ca entry
Apoptosis
CELL DEATH
The ischaemic cascade
– 超氧阴离子Superoxide, .O2– 羟基Hydroxyl, OH– 过氧化氢Peroxyl, .RO2– 过氧羟自由基Hydroperoxyl,.HO2-
最常见的氧自由基形成过程: + eO 2 O 2-. + e+ e+e H2O2 OH H2O
2H+ H-,H2O H-
• PCD是脑缺血触发的另一类型细胞死亡，其中包括凋 亡（apoptosis）
程序性细胞死亡
• 时间窗：数天-数周
钙通道阻滞剂
• 尼莫地平在动物模型中有神经保护作用，但大量临床试
验的确切疗效有不同意见 • 国外Ⅲ期临床试验无效，且因低血压而中止试验 • 以前认为缺血后6-12h应用有效，12-
钠离子通道阻滞剂
蛋白酶抑制剂

动物实验中已证实caspase抑制剂zDEVD-fmk和zVAD-fmk 可降低caspase活性并保护缺血神经元。 在大鼠缺血后6小时才应用calpain抑制剂MDL28170还可 以降低梗塞体积。国外已有人用重组DNA技术构建人类 calpain，拟在此基础上研制出安全有效的calpain抑制剂。
GABA受体激动剂
γ氨基丁酸（GABA）是哺乳动物内主要的抑制性神经递 质，引起跨突触后膜的氯离子内流的增加和超级化， 而这
些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABAA受体激动
剂氯美噻唑（clomethiazole）已在各种动物模型中显示出 神经保护作用，可减少梗塞体积。
目前正在进行对广泛性缺血性损伤病人Ⅲ期临床试验。
Glu受体拮抗剂
• • • • • • EAAs受体包括： NMDA受体 AMPA受体 KA受体 亲代谢谷氨酸受体 L-AP4受体 以前二者与脑缺血关系最为密切
罗吡唑（Lubeluzole）
• 是一种新型的神经保护剂，为化学合成的苯噻唑衍生物。
动物实验和初步临床应用疗效令人鼓舞。
• 抑制Glu的释放，阻断Glu诱导NO活性的通路和拮抗钙离子 等作用，干预急性缺血后级联反应的多个步骤，保护缺血
膜脂改变
其它细胞成分的损伤
膜功能的障碍
膜酶的损伤
缺血级联反应核心环节：氧化应激
局灶性 脑缺血
兴奋毒性
氧化应激
微血管受损 血-脑屏障受损 脑水肿 出血
细胞死亡
永久性 脑损伤
卒中结局
Brouns R. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(6):483-95.
氧自由基直接导致脑IRI机制
抗炎剂
• 嗜中性粒细胞抑制因子（NIF），正在进行Ⅰ期临床试验
• COX2选择性抑制剂NS-389、SC-58128，在动物实验中已
显示出良好的神经保护作用。 • 美满霉素（minocycline）是一种具有抗炎作用的抗生素， 在大鼠中风模型中缺血后4小时使用minocycline可减少皮
质梗塞体积63%。另外如四环素（tetracycline）和强力霉
选择性nNOS抑制剂
• 7-硝基吲唑（7-nitroindazole）
• 不影响血管反应性，在大鼠中风模型中可以降低大约
70%的皮质梗塞体积
选择性iNOS抑制剂
氨基胍（aminoguanidine）
• 在大鼠中风模型中缺血后给予本品，可以减轻缺血性脑损害， 并有助于神经功能恢复 • 延迟24h治疗仍有保护作用，临床应用前景令人关注
结果(result)
－ － － － － － － －
Ion channel modulators
Calcium channel blockers Sodium channel blockers Potassium channel blockers Free-radical scavengers
依达拉奉 (252) (24h/72h)
最高的神经保护药物
选择性AMPA受体拮抗剂PNQX
• 动物实验可减少梗死体积
• 相对不溶于水而有肾脏毒性
• 第二代药物水溶性很好，正在进行Ⅱ期临床试验
镁剂
镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验 中已得到很好的证实。一个大规模多中心国际性MgSO4治 疗卒中试验正在进行。
镁剂
镁对神经保护作用的可能机制是：
Endogenous thrombolysis
Vessel occlusion
Inflammatory response No Reflow
ISCHAEMIA
Glu NMDA
Voltage gated
Free radicals
Ca entry
Apoptosis
CELL DEATH
神经保护剂作用种类
醇等都有抗自由基作用。
神经保护剂的研究汇总
作用靶点(target)
Glutamate antagonists Anti-inflammatory agents
神经保护剂(neuroprotectant)
Solfotel (567) (6h) Aptiganel (628) (6h) Enlimomab (625) (6h) Nimodipine（1064/295/350/1215) (24-48h) Fosphenytion Maxipost Tirilazad (556) (6h) NXY-059 (1722/3195) (6h)
脑卒中神经保护研究现状
山东省立医院神经内科 杜怡峰
急性卒中治疗
• • • • • 血管再通 重症救护 神经保护 并发症控制 功能恢复
低灌注 半暗带
缺血区
梗死核心
神经保护定义
指任何拮抗、阻断或减缓导致不可逆缺血损 伤的有害生化或分子事件过程的单个策略或联
合策略。
神经保护的策略
低温保护技术
药物脑保护作用
2004 年《日本脑卒中治疗指南》指出 依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂
【推奨】 脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期の治療法として脳保護作用が期待される薬剤（エダラボン，依 达拉奉）を投与することが勧められる（グレードB）。
2007年（成都）《中国脑血管专家共识》 必存是目前唯一 被证实有效的神经保护剂 2007年美国《缺血性卒中早期处理防治指南》 指出依达拉奉可改善急性缺血性卒中预后。
蛋白生长因子
☆碱性成纤维细胞生长因子 （bFGF）
☆神经营养素（NTs包括NGF， BDNF,NT-3，NT-4/5）
☆ 转化生长因子-β(TGF-)
☆胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。
目前临床试验为阴性结果。
Neuropharmacol (2008) 1-27
神经节苷脂类药物
神经节苷脂GM1（单唾液酸四已糖神经节苷脂）是目前 研究较为成熟的一种药物，也是最重要的神经节苷脂之一。 对动物缺血模型研究有效，临床研究结果不一致。
对抗、阻断或减少缺血产生的细胞效应
–兴奋性氨基酸：谷氨酸盐 –钙跨膜内流 –自由基 –凋亡 –炎性反应 –膜损伤
兴奋性毒性
兴奋性毒性是指因兴奋性氨基酸受体激活引起的神
经元死亡
级联反应都以兴奋性毒性开始 发生时间极短（数分钟至数小时）治疗比较困难
梗死周围去极化
（periinfarct depolarization, PID）

自由基清除剂
• 缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生 的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。有关研究显示， 应用抗氧化剂（BN80933）能够有效地抑制NOS和脂质 过氧化。 • 目前临床上常见自由基清除剂为依达拉奉和Probucol。另
外，超氧化物歧化酶、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露
中国急性缺血性脑卒中治疗指南2010年
• 缺血灶中心触发去极化，以不规律间歇扩散到梗死周 围区，使梗死中心扩展到半暗区 • 时间窗：0h-12h(?)
炎
症
• 炎症是由级联反应大量细胞毒性成分诱导的氧自由基和
其它介质导致细胞因子和致炎症酶原产生的结果
• 时间窗：6h-24h(?)
（programmed cell death, PCD）