Inhaled Iloprost
万他维药理特性
▪ 标准雾化器形成2.5~5μm的药物颗粒，沉积
在
终末细支气管及肺泡
▪ 生物利用度80%，5μg吸入期末最高血药浓度 为100-20pg/ml
▪ 肝脏氧化代谢
▪ 肾脏排泄
▪ 血浆半衰期20~30min、作用时间1~2h
依洛前列素(万他维)
剂型
针剂－吸入 20 mcg/支 5支/盒 550元/支
外源性一氧化氮
cAMP
前列环素衍生物
血管舒张和抗增殖
血管舒张和抗增殖
5型磷酸二酯酶 血管舒张和抗增殖
平滑肌细胞
Humbert. NEJM 2004
5型磷酸二酯酶抑制剂
靶向性治疗 (SFDA获准)
Iloprost
伊洛前列素 万他维(2006年4月在中国上市）
prostanoids
Sildenafil
研究目的：
有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万 他维长期治疗中，静脉注射低剂量的万他维跟注射 高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者 吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低 剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
研究对象： 62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者
. Rich S. Prog Card Res 1988; 31:205-238
PAH的治疗
肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病， 只要确诊肺动脉高压，无论是WHO功能 分级是II级还是 III级，甚至Ⅳ级，无论 是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高 压，应及早治疗，尽早获益，避免病情 进一步恶化。
欧洲PAH循证治疗指南
心功能等级显著提高
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
结论： 吸入低剂量的万他维对肺
动脉高压患者安全有效，而且 WHO心功能I级和II级患者吸入 万他维获益更多。
西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据
西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据
研究对象及特征：90名肺动脉高压患者
Characteristics Gender (age), No (%)
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
孙云娟等发表在Clinical Cardiology杂志一项前 瞻、多中心、开放研究 “inhaled low-dose iloprost for pulmonary hypertension:a prospective,multicenter,and open-label study”
0.132 0.025 0.035 0.077
Pulmonary wedge pressure, mmHg Mixed venous oxygen saturation, * %
8.8±4.1 65.4±9.5
8.45±3.5 68.2±10.8
-0.30 (-1.73 to 1.13) 2.81 (0.20 to 5.41)
肺动脉高压靶向药 物治疗的中国证据
肺动脉高压临床分类
1. 肺动脉高压
特发性肺动脉高压 遗传性
BMPR2 ALK1, endoglin 未知突变
药物或毒物 相关性
结缔组织病 先天性体肺分流 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 慢性溶血性贫血 1′肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病
2. 左心疾病相关性肺动脉高压
收缩功能障碍 舒张功能障碍 瓣膜病
3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压
COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 慢性高原病 发育异常
4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压
5. 机制不明或多重机制肺动脉高压
血液学异常:骨髓异常增生，脾切除 系统性异常: 血管炎, 结节病, 肺朗格罕氏细 胞增多
Mean right atrial pressure (mmH 9.25±6.32 g)
Mean pulmonary artery pressure 72.74±21.33 (mmHg)
5
63±16 4.16±1.51 2.73±1.00 1244.9±804
60±15 4.69±1.65 3.06±1.08 1051.1±649
-2.44 (-5.66 to 0.78)
0.53 (0.07 to 0.99)
0.33 (0.02 to 0.63)
-193.88 (-409.80 to 22.0 5)
Data
male（31.21±13.79） female（32.18±11.70） Cause of PAH, No (%)
19 (21.1) 71 (78.9)
Idiopathic CTEPH Congenital heart disease Connective tissue disease WHO functional class, N o (%)
JACC 2004: roceedings of the Third World Symposium Chest 2004: ACCP Evidence-based Guidelines
急性肺血管扩张试验药物
JACC 2009
WHO肺动脉高压功能分级
I 级 (轻度) II级 (轻度) III级 (中度) IV级 (重度)
0.671 0.036
•Data on mixed venous oxygen saturation were available for 27 patients. •Changes in the form of mean (95% confidence interval).
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
症, 多发性神经纤维瘤病 代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异 常 其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其 他
肺血管进行性重塑
正常
疾 PV病R进增展加
内皮
轻度
血清渗出
基层 损伤
重度
SMC
选自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996
介质释放 SMC增殖和肥大
WHO 心功能 II级 波生坦 (A)
或5型磷酸二脂酶抑制剂
(A)
WHO 心功能 III级 波生坦(A)
或5型磷酸二脂酶抑制剂 (A) 吸入依洛前列 素(A)
皮下注射曲前列素 (B) 静滴依前列醇 (A)
静注依洛前列 素(C) 静滴 曲前列素 (C)
贝前列素 (C)
WHO 心功能 IV级 波生坦(B)
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
结果：
六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善
Parameters Systolic arterial pressure, mmHg Heart rate, beats/min 6MWD, m
Baseline
112±15 83±11 356±98WeekLeabharlann 24112±13 80±9
414±99
Changes † -0.17(-3.94,3.61) -2.66(-5.96,0.64)
P 0.930 0.112
57.2 (26.59,87.82) <0.001
Borg dyspnea score Systemic arterial oxygen saturation, * %
临床治疗效果不佳
房间隔造口术 (E/B) 和/或 肺移植 (E/B)
靶向药物治疗的作用途径
内皮素途径
内皮细胞
前内皮素原
内皮素原
一氧化氮途径
血管腔
前列环素途径
花生四烯酸
前列腺素 I2
内皮素受体 A
内皮素受体 拮抗剂
内皮素-1
内皮素受体 B
L-精氨酸
L-瓜氨酸
前列环素（前列腺 素I2）
一氧化氮 cGMP
2.9±1.8
2.3±1.7
-0.56(-0.98,-0.12) 0.010
93.2±3.9
93.5±3.8
0.36(-0.86,1.56)
0.552
* Data on systemic arterial oxygen saturation were available for 27 patients. † Changes in the form of mean (95% confidence interval).
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
血流动力学指标显著改善
Parameters
Baseline
Week 24
Changes †
P
Mean pulmonary arterial pressure, mmHg
Cardiac output, L/min
Cardiac index, L/min/m2
Pulmonary vascular resistance, dyn﹒sec﹒cm-
静滴依前列醇 (A) 静注依洛前列素 (C)
静滴曲前列素 (C) 吸入依洛前列素 (B) 皮下注射曲前列素(B) 5型磷酸二脂酶抑制剂(B)
临床治疗效果不佳 联合治疗
•Galiè et al. Eur Heart J. 2009
+ (B) 5型磷酸二脂
酶抑制剂
波生坦 + (E/B)
+ (B) 前列环素
15 (16.7) 6 (6.7) 60 (66.7) 9 (10.0)
II
55 (61.1)
III
29 (32.2)
IV
6 (6.7)
Six minute walk test (m)
Borg dyspnea score Hemodymic Characteristics
341.85±93.16 2.93±2.59
何体力活动几乎都可以加重这些症状。