[键入公司名称]乐伐替尼磺酸盐立项报告*****部2018/12/1目录1品种概况简述 (1)1.1 乐伐替尼产品相关信息 (2)1.2上市品图样及结构 (3)1.3 作用机制及药代 (4)1.3.1作用机制 (4)1.3.2药代动力学 (4)1.4临床研究 (5)1.4.1晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌 (5)1.4.2晚期或转移性肾细胞癌 (5)1.4.3不良反应 (5)2市场概述 (6)2.1患病率和人群分布 (6)2.1.1甲状腺癌 (6)2.1.2肾细胞癌 (6)2.1.3肝细胞癌 (7)2.2 临床试验/实践情况 (7)2.2.1新颖的作用机制 (7)2.2.2与现有一线用药相比，有效性明显提高，不良反应类似 (7)2.2.3新适应症的临床实验正在开展 (8)3市场分析 (9)3.1 国外市场情况 (9)3.2 国内市场情况预估 (9)3.3 国外（内）已上市的竞品药 (11)3.2.1分化型甲状腺癌 (11)3.2.2 肾细胞癌 (12)3.4乐伐替尼的市场机会与风险分析 (12)3.4.1乐伐替尼市场优势 (12)3.4.2乐伐替尼横空出世，为中国患者量身打造 (13)3.4.3 乐伐替尼REFLECT研究的中国结果 (14)附件1：乐伐替尼合成路线 (15)附件2：相关杂质 (18)附件3：FDA溶出数据 (20)乐伐替尼磺酸盐原料及其制剂缩略语新药注册申请（New Drug Application，NDA）中国国家食品药品监督管理局（CFDA）美国食品药品管理局（FDA）日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）欧洲药物管理局（EMA）甲磺酸乐伐替尼（Lenvatinib mesylate），也称甲磺酸乐伐替尼，本文简称乐伐替尼1品种概况简述Lenvatinib mesylate由卫材（Eisai）研发，是一种用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌( RR-DTC) 的药物，于2015年2月13日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，之后于2015年3月26日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，后又于2015年5月28日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，由卫材上市销售，商品名为Lenvima®。
2013年在我国注册申报临床，2017年12月，获得NMPA新药上市申请的优先审评审批资格，2018年9月4日，卫材和默沙东宣布中国NMPA已批准仑伐替尼（乐卫玛®）上市，单药在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌患者。
此次批准是基于开放式III期试验REFLECT 研究（304研究）的结果，数据显示乐伐替尼在总生存期(OS)方面的治疗效果；在无进展生存率(PFS)、进展时间(TTP) 和客观缓解率(ORR) 方面，有统计学上的显著优势和临床意义的改善，在国内参考疾病领域为：子宫内膜癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、分化型甲状腺癌、肝细胞癌、黑素瘤。
乐伐替尼在日本、美国、欧盟均被授予孤儿药认定，用于治疗甲状腺癌，肝癌，恶性黑色素瘤。
2018年10月，卫材与默沙东合作共同开发日本市场。
据悉，最早生产乐伐替尼仿制药的是孟加拉当地知名药企——碧康(Beacon)制药公司，商品名Lenvanix，已于2018年5月底上市，售价不到原研药的20%。
碧康(Beacon)制药公司在孟加拉国两大证券交易所主板上市，其生产的众多抗癌产品已为广大中国患者所熟悉。
2018年8月19日，海湾制药孟加拉公司(Julphar Bangladesh Ltd.)推出了多款拳头产品：乐伐替尼、卡博替尼、奥拉帕尼和依鲁替尼等。
据了解，Julphar孟加拉公司生产的乐伐替尼价格比碧康(Beacon)公司更具优势，质量不相上下。
甲磺酸乐伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶，包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。
2015年2月13日以优先审评和孤儿药身份获得FDA批准上市，用于治疗放射性碘难治的高风险分化型甲状腺癌。
2016年5月13日被FDA批准联合Afinitor治疗既往接受过anti-VEGF疗法的晚期肾细胞癌。
目前获批的适应症有：分化型甲状腺癌，肾细胞癌，晚期肾细胞癌，甲状腺癌。
Lenvima®为口服胶囊，每粒含有4 mg或10 mg Lenvatinib。
推荐剂量为每次24 mg，每日1次。
严重肾或肝损伤患者，每次14 mg，每日1次。
卫材还在进行肝细胞癌Ⅲ期临床试验以及胆管癌（Ⅱ期）、肺腺癌（Ⅱ期）、转移性子宫内膜癌（Ⅱ期）、转移性黑色素瘤（Ⅱ期）、转移性非小细胞肺癌（Ⅱ期）、骨肉瘤（Ⅱ期）、实体瘤（Ⅱ期）相关临床研究。
2015 年722 后已有多家企业进行临床申报，且均已审批完毕。
目前国内仅有正大天晴于2018年申请BE并通过，实际入组人数为62人。
而申报临床且显示批准临床的有：北京康立生、杭州华东医药、江苏恒瑞、南京先声、石药集团，他们均按3.1类申报，已获得临床批件。
而江苏奥赛康虽申报了，但显示不批准。
全球销售情况（数据来源：Evaluate数据库，单位：百万美元）备注：卫材年报仑伐替尼2014年销售额为4亿日元；2015年为115亿日元；2016年为215亿日元，2017年为322亿日元，2018年第一季度为119亿日元。
1.1 乐伐替尼产品相关信息1数据来源：/nexavar#1.2上市品图样及结构上市图样商品名：Lenvima通用名：Lenvatinib mesylate中文名：乐伐替尼磺酸盐英文名：Lenvatinib (E7080)研发代码：E7080生物活性：Lenvatinib (E7080)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR) /VEGFR3 (Flt-4)最有效，IC50为4 nM/5.2，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1， PDGFRα/β选择性高10倍左右。
英文化学名：4-[3-Chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-6-q uinolinecarboxamide monomethanesulfonate中文化学名：4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹琳甲酰胺化学结构式：CAS号：857890-39-2分子式：C21H19ClN4O4.CH4O3S分子量：426.85密度：理化性质：白色或灰白色的非吸湿性结晶固体。
1.3 作用机制及药代1.3.1作用机制体外研究表明，E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。
根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验，E7080抑制Flt-1，KDR，和Flt-4 时，IC50分别为22，4.0 和5.2 nM。
除了这些激酶，E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶，作用于FGFR1，PDGFRα 和PDGFRβ时，IC50分别为46，51和100 nM。
E7080 分别作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3磷酸化，IC50分别为0.83 nM和0.36 nM。
最新研究显示用1 μM 和10 μM E7080 处理，通过抑制FGFR 和PDGFR信号通路，而明显抑制细胞迁移和入侵。
1.3.2药代动力学1.3.2.1吸收乐伐替尼口服给药后，血药浓度达峰时间（T max）通常在给药后1~4h。
伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位T max从2h延迟至4h。
对于实体瘤患者，乐伐替尼单剂量和多剂量每天给药1次，剂量范围从3.2~32mg，乐伐替尼最大血药浓度（C max）和体内药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，中位积蓄指数0.96（20mg）~1.54（6.4mg）。
1.3.2.2分布乐伐替尼与人血浆蛋白的体外结合范围为98%~99%（0.3~30μg•mL-1）。
在体外，乐伐替尼血-血浆浓度比值范围为0.589~0.608（0.1~10μg•mL-1）。
根据体外数据，乐伐替尼为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但非有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、OA T3，有机阴离子转运多肽1B1（OA TP1B1）、OATP1B3，有机阳离子转运蛋白1（OCT1）、OCT2，或胆盐输出泵（BSEP）的底物。
1.3.2.3消除C max后血浆浓度呈双指数下降。
乐伐替尼末端消除半衰期约为28h。
1.3.2.4代谢CYP3A是乐伐替尼的主要代谢酶之一。
在人体中被鉴定的乐伐替尼主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非酶学过程。
1.3.2.5排泄单次给予放射性标记乐伐替尼至6例有实体瘤患者后10d，在粪和尿中消除放射性分别约64%和25%。
1.4临床研究1.4.1晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌在392例有局部复发或转移的、放射性-碘难治性DTC的患者中进行一项多中心、随机化（2:1）、双盲、安慰剂对照试验，患者中51%是男性，中位年龄为63岁。
患者被随机化分为两组，分别接受乐伐替尼（24mg•d-1）和安慰剂治疗直至疾病恶化和出现无法耐受的毒副反应。
主要疗效结果按实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1进行评价，主要的研究终点是无进展生存期，其次为客观反应率和总体生存。
研究结果显示，乐伐替尼组中位无进展生存期为18.3个月，相比之下，安慰剂组仅为3.6个月，无进展生存期显著提高。
高达65%的乐伐替尼组受试者肿瘤缩小，相比之下，接受安慰剂治疗的受试者仅有2%。
大多数随机接受安慰剂治疗的受试者在疾病出现恶化后以乐伐替尼进行治疗。
1.4.2晚期或转移性肾细胞癌在153例接受过一次VEGF靶向治疗的晚期转移性肾细胞癌患者中进行的一项Ⅱ期临床试验中，患者随机化（1:1:1）接受乐伐替尼（24mg •d-1）、依维莫司（10mg•d-1）和乐伐替尼与依维莫司的联合用药[(18+5)mg•d-1]，28d为一周期，主要的研究终点为无进展生存期，其次为总存活率、客观反应率以及安全性。
研究结果显示，乐伐替尼与依维莫司联合给药的中位无进展生存期最长，为14.6个月，其次是乐伐替尼7.4个月，而依维莫司为5.5个月。
治疗中出现的常见副反应主要有腹泻（84%）、食欲减退（51%）、疲劳（47%）等。
转移性肾细胞癌联合用药的Ⅲ期随机化临床试验正在筹划中。
1.4.3不良反应乐伐替尼最常见的不良反应有高血压、疲劳、头痛、关节痛、肌肉痛、食欲降低、呕吐、手足综合征、腹痛等。