缺乏时引起类血友病甲（副血友 病）
Ⅵ 血清加速球蛋白
因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子Ⅴ
Ⅶ 前转变素
参与外源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时引起类血友病乙
Ⅷ 抗血友病球蛋白 Ⅸ 血浆凝血活素成分
参与内源性凝血酶原激活物的形成 同上
缺乏时患血友病甲，即传统所谓 的血友病
缺乏时患血友病乙
Ⅹ 斯多特－拍劳因子
3.3
大出血, %
1.4
*Random effects analysis
Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85.
磺达肝癸钠
借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 －只抑制游离的Xa因子
皮下注射 临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(2–4.9% vs. 3–5.3%) 无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比：
磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当 可能增加出血风险
– 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达 到统计学显著性差异
25
2004年希美加群进入临床
2006年因为肝脏毒性而撤市
1930s
普通肝素
1940s
华法林
1980s
低分子量肝素
1990s
静脉直接 凝血酶抑制剂
2002
静脉间接 Xa抑制剂
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
ATIII + Xa
IIa
IIa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X
(Xa > IIa)
(Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa
(1:1 ratio)
Xa
26
2008年达比加群 -- 直接IIa抑制剂
TF/VIIa
X
IX
VIIIa IXa Va
Xa
II
达比加群
IIa
Dabigatran
纤维蛋白原
纤维蛋白
27
达比加群与依诺肝素相比 预防VTE的疗效及安全性均相似
循环淤滞
房颤 左心室功能障碍 活动受限或瘫痪 静脉机能不全或静脉曲张
肿瘤、肥胖或妊娠造成的 静脉闭塞
维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态） 在静脉血栓栓塞症发生中的作用
3
骨科大手术成人患者中VTE的发生率
手术操作破坏血管壁 手术造成血流阻断 术后限制活动引起患者静脉血流淤滞 大面积损伤造成凝血系统应激性改变
Ⅲ 组织因子；组织凝血活素 只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子 （Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物
Ⅳ 钙离子
参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进 血液浓度降低后，凝血时间延长 凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白
Ⅴ 易变因子；血浆加速球蛋 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成 白
国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡 率最重要的策略之一
2
VTE发生的危险因素
高凝状态
恶性肿瘤 妊娠和围产期 雌激素治疗 创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术 炎性肠道疾病 肾病综合征 脓毒血症 易栓症
血管壁损伤
创伤或手术 静脉穿刺术 化学刺激 心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术 动脉粥样硬化症 留置导管
1930s
普通肝素
1940s
华法林
1980s
低分子量肝素
1990s
静脉直接 凝血酶抑制剂
2002
静脉间接 Xa抑制剂
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
IIa
ATIII + Xa
IIa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X (Xa > IIa)
(Protein C,S)
VIIa 组织因子
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
19
Xa因子－理想的作用靶点
Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa 因子）的产生，而不会影响已经生成 的凝血酶，因此不会影响正常的止血 功能。
一分子Xa因子会催化产生1000分子 的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子 比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。
促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成
5
血液凝固过程
内在凝血途径
Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa
外在凝血途径
Ⅲ
Ⅸ
Ⅸa
Ⅶa
Ⅶ
Ca2+ Ⅷ
Ⅹ
Ⅹa
Ⅴ Ca2+
Ⅱ
Ⅱa
(凝血酶原) (凝血酶)
纤维蛋白原
纤维蛋白
6
抗凝物质
抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ） 蛋白质C (Protein C ,抗凝蛋白C) ➢ ATⅢ 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结
4
各种凝血因子的生理作用及病理表现
凝血 因子
同义名称
生理作用
病理表现
Ⅰ 纤维蛋白原
血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体， 严重肝功能障碍时，合成减少，
受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白
凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏
症时明显减少
Ⅱ 凝血酶原
在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶
严重肝功能障碍时，合成减少， 凝血时间延长
新型抗凝药物研究展望
北京大学人民医院 李玉珍
静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、 肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第 三位的心血管疾病。
在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每 年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋 病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。 美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊 不到50%。
IIa ATIII + Xa IIa
Xa
9
普通肝素抗凝机制
内源性凝血途径
XIIa
XIa
肝素
抗凝血酶III
IXa Xa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
10
普通肝素并非临床的最佳选择
11
11
40年代华法林进入临床
参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成
Ⅺ 血浆凝血活素前质 Ⅻ 接触因子 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子
参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因 缺乏时患血友病丙 子Ⅸ
血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血 缺乏时凝血时间延长 小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、 Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物
ATIII + Xa
IБайду номын сангаасa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X (Xa > IIa)
(Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa
(1:1 ratio)
Xa
14
低分子肝素抗凝机制
内源性凝血途径
XIIa
XIa
肝素/LMWH
抗凝血酶III
IXa Xa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
酶稀释（Enzyme dilution）
Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612
McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57 Esmon, ISTH 2005
20
80年代磺达肝癸钠发现
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血 因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，与活性中心的丝氨酸 残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝
7
抗凝药物的发展简史
有效、安全、方便
现在
直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服
2000s
间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射
1990s 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射
纤维蛋白
23
磺达肝癸钠作用机制示意图
普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
低分子肝素 平均分子量4000-5000d
抗Xa大于抗IIa活性
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 24
1940s
华法林
1980s
低分子量肝素
1990s
静脉直接 凝血酶抑制剂
2002
静脉间接 Xa抑制剂
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
II, VII, IX, X ATIII + Xa + IIa (Protein C,S)
(1:1 ratio)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)