Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.
二甲双胍抗高血糖作用 最大降糖效果出现于2000mg/d
FPG
0 0
HbA1C
终点时与安慰剂相比 △ FPG的平均差异 (mg/dL)
-20
-19
*
-40
-31
**
终点时与安慰剂相 比 △ HbA1c的平均差 异(%)
二甲双胍的剂量和不良反应间的相关性
治疗组中发生率≥2%的药物相关不良事件
发生不良事件的患者比例(因不良而停药的患者比例) 不良事件
全部不良事件*,+ 全身不适 腹痛
安慰剂 (n=79)
15(0) 3(0) 0(0)
二甲双胍剂量(mg)
500 (n=73) 1000 (n=73) 1500 (n=76) 2000 (n=73) 2500 (n=77)
25(0) 4(0) 3(0)
30(5) 1(1) 1(1)
26(3) 4(0) 4(1)
27(4) 0(0) 0(0)
30(10) 4(0) 3(0)
消化功能紊乱*
腹泻* 恶心 消化不良 厌食 代谢紊乱 高血糖症
13(0)
5(0) 5(0) 1(0) 1(0) 3(0) 3(0)
16(0)
8(0) 7(0) 1(0) 0(0) 1(0) 1(0)
二甲双胍剂量(mg)
1500
2000
2500
一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、 1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性
AE2
AE3 AE4 AE5
13(0)
5(0) 5(0) 1(0)
16(0)
8(0) 7(0) 1(0)
29(5)
21(4) 10(3) 1(0)
24(3)
12(3) 8(3) 9(0)
23(4)
19(3) 1(1) 3(0)
29(10)
14(5) 12(5) 4(3)
……
代谢紊乱 高血糖症
• P＜0.05，所有剂量组 vs. 安慰剂 + 部分患者出现不止一种不良事件
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.
药物X的剂量和不良反应间的相关性
治疗组中发生率≥2%的药物相关不良事件
发生不良事件的患者比例(因不良而终止治疗的患者) 不良事件 全部不良事件*,+ 全身不适 AE1 安慰剂 (n=79) 15(0) 3(0) 0(0) A (n=73) 25(0) 4(0) 3(0) B (n=73) 30(5) 1(1) 1(1) C (n=76) 26(3) 4(0) 4(1) D (n=73) 27(4) 0(0) 0(0) E (n=77) 30(10) 4(0) 3(0)
化治疗组(n=342)和磺脲类/胰岛素强化治疗组(n=951)，评估比较口服降糖药、胰岛素强化治疗或常规管理措施(饮食和运动) 治疗新诊 断、超重的2型糖尿病患者血糖疗效与安全性
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) ncet 1998 (9131); 352: 854–865. Diabetes Metab. 2003 Sep;29(4 Pt 2):6S36-43.
一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、 1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.
新药有效剂量探索和不良反应发生率关系
预期疗效 不良反应
疗效最大化的比例(%)
剂量最大化的比例(%)
Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S125-30.
发生率(%)
药物X的剂量和降糖疗效关系 —安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平
△HbA1c
0
与安慰剂相比的差异(%)
二甲双胍最佳剂量 探讨
目录
1
药物研发中的剂量探索
2
二甲双胍的治疗剂量探讨
新药各期临床试验基本要求及目的
分期
I
研究内容
耐受性试验 药代动力学
受试者
健康志愿者 (必要时可为 患者)
试验组例数
不少于20－ 30例
目的
初步临床药理学和人体安 全性试验，为制定给药方 案提供依据 治疗作用初步评价阶段, 为III期临床给药剂量方案 的确定提供依据
-0.5 -1 *** -1.5 -2 -2.5
***
*** *** ***
***P＜0.001
剂量
•
A
B
C
D
E
一项关于某药物的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为某药物 日剂量A、B、C、D、E组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性
餐后血糖水平随二甲双胍剂量增加而降低
单剂量研究阶段：二甲双胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的剂量-效应关系
餐后血糖变化值(mmol/L) 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 * *
0
安慰剂
*P＜0.05
850
1700 二甲双胍剂量(mg)
2550
vs. 安慰剂
•
一项评估二甲双胍在健康受试者和T2DM患者中的药代药效学研究，研究分为两个阶段：单盲随机单剂量阶段和开放标签多剂 量阶段，纳入9例健康受试者和9例T2DM患者，单剂量阶段分为四次给药治疗，即二甲双胍850mg QD、BID、TID和安慰剂， 每次给药间隔至少1周
卒中
14%
相对事件危险性改变 (%)
0 -10
-8%
-20% -32% * -39%* -41% -7% -21%
-20
-30 -40 -50 -60
-36% *
-42% *
P=0.021 磺脲类/胰岛素
P=0.0034 二甲双胍(格华止®)
P=0.032
-70
•
* 与 饮 食 治 疗 比 较 ， P< 一项多中心、随机、对照研究，纳入 1704例来自15个UKPDS中心的超重2型糖尿病患者，随机分为常规管理组(n=411)、二甲双胍强 期临床证据
UKPDS研究
与DPP-IV比较的研究
UKPDS 34研究中，超重患者的格华止 平均剂量达到2550mg/天
UKPDS 34：二甲双胍 (平均剂量达到2550mg/天 ) 更具有心血管保护作用
20 10
糖尿病 相关死亡
全因死亡
任何糖尿病 相关终点 心肌梗死
剂量效应研究证实：
1000-2500mg/d时消化系统紊乱无显著差别
30 29 24 患者比例(%) 23
29
20
13
16
10
10 0 0 安慰剂 0 500
5
3
4
1000 1500 2000 2500 二甲双胍剂量 (mg/d) 消化系统紊乱发生率 消化系统紊乱停药率
•
•
消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退
-0.5 -1
-0.9
*
-41
***
-1.2
*
-60
-1.5
-62
***
-1.7
*
-1.6
*
-80
-78
*** 1000mg (n=73) 1500mg (n=76) 2000mg (n=73) 2500mg (n=77)
-2
-2
* 2000mg (n=73) 2500mg (n=77)
-100 500mg
规治疗剂量
目录
1
药物研发中的剂量探索
2
二甲双胍的治疗剂量探讨
二甲双胍剂量比较的荟萃分析显示： 1000-2000mg的剂量变化显著改善HbA1c控制
研 究 2007 Lewin
Fujioka 2005 Williams-Herman 2009a Williams-Herman 2009b Bosi 2009 Goldstein 2007a
II
多中心临床试验
患者
≥100例
III
扩大多中心临床 试验 上市后监测
患者
≥300例
治疗作用确证阶段，进一 步验证药物对预期适应证 的治疗作用和安全性
上市后研究阶段
IV
•
患者
≥2000例
生物等效性试验：生物利用度比较试验需18－24例
/pdf/SFDA-07711-1.pdf
0
△HbA1c
与安慰剂相比的差异(%)
-0.5
-1
*** -1.5 -2 -2.5 *** *** *** ***
***P＜0.001
剂量
A
B
C
D
E
哪个剂量是将被用于上市的剂量？
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.
小 结
• 药物在研发中需要探索剂量和效应关系 • 综合考虑疗效/安全性，最大限度的在疗效和安全性之间达到 最佳的平衡，降低未知风险，倾向选择一个固定剂量作为常
-0.40(-0.61,-0.19)