肝癌分子靶向治疗研究进展发表时间：2012-10-16T11:29:19.170Z 来源：《医药前沿》2012年第15期供稿作者：艾莉吴涛杨振坤董宝祥[导读] 分子靶向治疗的关键是确定特异的作用靶点，从而对这些特异性改变采取有力的打击。
艾莉吴涛杨振坤董宝祥（空军94969部队卫生队 200436）【摘要】随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。
近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。
但是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，本文就肝癌的分子靶向治疗的临床试验现状作一综述。
【关键词】肝癌分子靶向治疗【中图分类号】73-36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）15-0008-02随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用，称之为“分子靶向治疗”。
近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。
一、肝癌中的靶向分子分子靶向治疗的关键是确定特异的作用靶点，从而对这些特异性改变采取有力的打击。
随着对肝癌细胞分子生物学的深入研究，已知其分子发病机制极其复杂。
在肝癌中，许多关键基因包括p53、Rb、APC、PTEN、IGF-2、BRCA2、β-catenin、c-myc和cyclin D1等可发现突变；细胞分裂信号传导通路持续活化，如Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin通路；新生血管异常增生等。
总之，肝癌的分子发病机制复杂多样，其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础[1]。
二、肝癌分子靶向治疗临床试验现状1. 多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美）是一种选择性地抑制肿瘤细胞增殖和阻止肿瘤血管生成的口服新型多靶点的分子靶向抗肿瘤新药，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶。
因此，具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面通过作用于VEGFR和PDGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到间接抑制肿瘤生长转移的目的。
在多项国内、外的实验和临床研究中，索拉非尼已经表现出对晚期肝癌具有良好的疗效，且毒副作用较少，耐受性良好[2]。
目前索拉非尼已批准用于治疗不能手术的晚期肝癌，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。
索拉非尼的推荐剂量为400mg，每日2次，最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心或食欲下降等[3]。
2. 抗血管内皮生长因子及其受体药物贝伐单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin，阿瓦斯丁）是一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，进而阻止肿瘤新生血管的发生。
近年来，有学者将贝伐单抗用于不能手术、介入治疗的晚期肝癌病人的治疗，取得了较好的效果[4]。
舒尼替尼（Sunitinib，商品名：Sutent）由于与索拉非尼作用机制有所类似，有学者将其试用晚期肝癌的治疗；Zhu等报道了一项开放性II期临床研究，显示舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步的临床研究[5]。
近年来实验研究发现沙利度胺（Thalidomide，反应停），其通过抗血管生成作用和细胞因子调控起到抗肿瘤作用，又重新受到重视 [6]。
3. 抗表皮生长因子及其受体药物西妥昔单抗（Cetuximab，商品名：Erbitux，爱必妥）是一种IgG1单克隆抗体，可以竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞的凋亡。
其在治疗30例晚期肝癌患者的II期临床研究中发现，西妥昔单抗对肝癌的抗肿瘤作用不明显[7]。
同样，如拉帕替尼、吉非替尼（Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙）和厄洛替尼（Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯），选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，治疗不能手术的晚期肝癌的临床研究结果都不能令人满意[8-10]。
4. 多靶点抗叶酸药物培美曲塞（Pemetrexed）是一种抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
但是一项多中心的培美曲塞（600 mg/m2）治疗21例晚期肝癌的II临床研究，观察到仅4例SD，14例疾病进展，另3例无法评估，中位TTP 5.2月，认为单用培美曲塞疗效有限[11]。
5. 其他正在研究中的肝癌靶向治疗药物重组人血管内皮抑素（Endostar，商品名：恩度）作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而受关注。
美国学者曾采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑素，但是由于结构不稳定，蛋白产量太少，成本高，难以满足临床需要，研发被迫中断。
而我国学者经过多年努力，成功地解决上述难题，采用大肠杆菌基因工程作为表达体系生产出新型的重组人血管内皮抑素（YH-16）。
由于恩度的广谱抗肿瘤作用，目前，应用恩度来治疗肝癌初步取得一定疗效，值得进一步关注[12]。
其他一些分子靶向药物如mTOR抑制剂、尼妥珠单抗、整合素αvβ3的单克隆抗体等药物也逐渐进入临床试验[13]。
三、肝癌未来分子靶向治疗的策略目前，分子靶向药物使用的适应范围还无统一意见。
尽管一系列临床试验结果提示，针对无法手术切除的肝癌或者肝癌术后复发转移等情况，可应用分子靶向药物来延长晚期患者的生存期；但是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤的进展。
从作用机制和临床研究结果看，分子靶向药物与化疗药物不同，其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长，而非细胞毒效应。
因此联合不同作用通路和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要的研究方向。
如在大肠癌西妥昔单抗+贝伐单抗+依立替康联合应用有协同作用，中位生存时间已经延长到33个月。
未来应重点研究不同分子靶向药物之间的互相联合，如多激酶抑制剂索拉非尼联合抗血管形成药物（贝伐单抗），或者分子靶向药物联合新型细胞毒化疗药物（如吉西他滨、奥沙利铂等），通过规范的临床试验明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等，寻求治疗晚期肝癌的高效方案[14]。
另外，针对个体差异和遗传多态性的存在，积极寻找可以预测不同分子靶向药物疗效的分子生物学标记，找准靶点、选对患者，对特定的肿瘤患者实施个体化治疗。
四、展望随着对肝癌发病机制的阐明和新的分子靶向药物的研发，给晚期肝癌患者提供了靶向治疗的机会。
业已证实多激酶抑制剂索拉非尼对于晚期肝癌疗效明显、安全性好，已成为第一个可以显著延长晚期肝癌患者的生存期的系统治疗性药物和新的标准；此外，联合化疗药物或其他分子靶向治疗药物治疗的结果令人鼓舞。
但是诸多问题需要解决：①能否作为一线治疗和术后抗复发转移的辅助治疗以及应用多长时间、何时停药、最佳生物学剂量？②目前大样本的临床试验较少，如何治疗前检测靶点表达和突变，如何个体化选择药物来提高疗效，而不是盲目地选择分子靶向药物？③怎样选择靶向药物与其他治疗方法联合应用才能产生相加或协同作用？总之，分子靶向治疗针对性强、毒性小，在晚期肝癌的应用前景很大，这类药物可能是未来治疗肝癌最有潜力和最有希望的方法之一。
参考文献[1] Asghar U, Meyer T. Are there opportunities for chemotherapy in the treatment of hepatocellular cancer? J Hepatol,2012,56(3):686-695.[2] Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S, et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol,2006,24(26):4293-4300.[3] Kim HY, Park JW. Molecularly targeted therapies for hepatocellular carcinoma: sorafenib as a stepping stone. Dig Dis,2011,29(3):303-309.[4] Finn RS, Zhu AX. Targeting angiogenesis in hepatocellular carcinoma: focus on VEGF and bevacizumab. Expert Rev Anticancer Ther,2009,9(4):503-509.[5] Zhu AX, Duda DG, Ancukiewicz M, et al. Exploratory analysis of early toxicity of sunitinib in advanced hepatocellular carcinoma patients: kinetics and potential biomarker value. Clin Cancer Res,2011,17(4):918-927.[6] Chang JY, Ka WS, Chao TY, et al. Hepatocellular carcinoma with intra-atrial tumor thrombi. A report of three cases responsive to thalidomide treatment and literature review. Oncology,2004,67(3-4):320-326.[7] Zhu AX, Stuart K, Blaszkowsky LS, et al. Phase 2 study of cetuximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer,2007,110(3):581-589.[8] Bekaii-Saab T, Markowitz J, Prescott N, et al. A multi-institutional phase II study of the efficacy and tolerability of lapatinib in patients with advanced hepatocellular carcinomas. Cancer Res,2009,15(18):5895-5901.[9] Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, et al. Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. J Clin Oncol,2005,23(27):6657-6663.[10] Thomas MB, Chadha R, Glover K, et al. Phase 2 study of erlotinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer,2007,110(5):1059-1067.[11] Cohn AL, Myers JW, Mamus S, et al. A phase II study of pemetrexed in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Invest New Drugs,2008,26(4):381-386.[12] 秦叔逵,刘秀峰,王琳,等.重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗肺外晚期恶性肿瘤的临床研究.临床肿瘤学杂志,2007,12(10):728-735.[13] Chen PJ, Furuse J, Han KH, et al. Issues and controversies of hepatocellular carcinoma-targeted therapy clinical trials in Asia: experts' opinion. Liver Int,2010,30(10):1427-1438.[14] Zhu AX. Systemic treatment of hepatocellular carcinoma: dawn of a new era? Ann Surg Oncol,2010,17(5):1247-1256.。