软胶囊工艺研究及发展现状2007-10-05四、制备工艺配料→化胶→压丸→定型→选丸→洗丸→干燥→内包→外包→成品1、软胶囊剂的工艺条件软胶囊生产车间应用空调保持恒温，恒湿。

配料间保持室温20～28摄氏度.RH60%以下压丸间保持室温21～24摄氏度.RH40％～55％干燥间保持室温24～30摄氏度.RH40%以下拣丸间保持室温20～28摄氏度.RH60%以下2、软胶壳的性质和处方软胶囊壳较硬胶囊壳厚，且弹性大，可塑性强。

软胶囊的弹性大小取决于囊壳中干明胶、干增塑剂及水三者之间的重量比（增塑剂为甘油、山梨醇或两者的混合物）。

而明胶与增塑剂的干品重量决定胶壳的硬度。

通常较适宜的重量比为干增塑剂:干明胶=0.4～0.6:1.0，而水与干明胶之比为1:1。

若干增塑剂与明胶之间的重量比为0.3:1.0时胶壳发硬，若1.8:1时胶壳变软。

胶壳处方中各种物料的配比是根据药物的性质和要求来确定的。

所以在选择软质囊材硬度时应考虑所填充药物性质及囊材与药物之间的相互影响。

在选择增塑剂时亦应考虑药物的性质。

软胶囊壳中所含成分与硬胶囊壳大致相似，其囊壳的合成物中主要包括胶料，增塑剂、水、附加剂四类物质。

明胶的质量除符合药典的要求外，还应符合凝胶强度（冻力）及粘度等项要求如冻力为150～2500Bloom粘度为25～45mpa.s(厘泊)，对吸湿性强的药物，宜采用冻力高强度低的明胶。

遮蔽剂用二氧化钛，其用量为每kg明胶用2～12g。

可加入调味剂如5%蔗糖，能增加甜味，可口嚼，并调节硬度。

防腐剂用对羟基苯甲酸甲酯（1.6%）及对羟基苯甲酸丙酯（0.04%）的混合物，囊壳中含有一定量水，一般成品为6%～13%。

3、软胶囊内容物的性质软胶囊剂中可以填充各种油类或对明胶无溶解作用的液体药物或混悬液，也可以填充固体药物，填充的液体内容物可分为三类：1)、与水不相混溶的挥发性或不挥发性的液体，如植物油或芳香油。

2)、能与水混溶的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子性表面活性剂。

3)、能与水相溶而挥发性小的化合物如甘油、丙二醇和异丙醇。

通常药物可能吸水，往往会引起软囊壳中水分发生改变，若药物是亲水性的，应使药物保持5%的水，油类一般作为药物的溶媒或混悬液的介质，填充油的软胶囊虽然没有水分，但是湿气或囊壳中的水分可透过囊壁而进入其中。

如果药物是亲水性的，亦应保留3%水分。

药液中含水分超过50%或含低分子量与水互相混溶的挥发性溶剂如乙醇、丙酮、胺、酸及酯类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此不宜制成软胶囊剂；在填充液体药物时，PH应控制在2.5～7.5之间，否则软胶囊在贮存期间可因明胶的酸水解而泄漏，强碱性可使明胶变性而影响软胶囊的溶解性，软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015%，以免对铁敏感的药物产生变质。

4、填充药物与附加剂的要求软胶囊内容物应具有：稳定性高，疗效好易于生产及填充物所占容积应尽可能小的优点，但是填充药物必须达到所需治疗量。

从方便生产及减小填充物所占容积两方面来看，低熔点的药物最适宜制成软胶囊。

在室温下呈液体或半固体状的低熔点药物，若制成固体剂型，需经固体吸附剂处理，仅吸附剂一项，就使填充的容积加大，如将此类药物制成软胶囊剂，则药物不论以原形或用适当基质溶解或制成混悬剂，均能使成品达到小型化的目的，且贮存中药物亦不会析出。

制备软胶囊剂除少数液体药物（如鱼肝油等）外，药物均需用适宜的液体辅料溶解或混合，常用的辅料有植物油、芳香烃酯类、有机酸、甘油、异丙醇以及表面活性剂等。

将药物用适当的油脂或非油性辅料溶解或制成混悬剂，可提高有效成分的生物利用度，同时也增加药物稳定性。

例如用聚乙二醇溶解药物制成硝苯啶胶丸（软胶囊剂）或用中级脂肪酸甘油酯溶解药物，均可提高药物的疗效。

用5%～10%的甘油或丙二醇可使聚乙二醇对胶壳的吸水作用得到改善。

油类能增加甾体药物的溶解度；低粘度的稀释剂可增加胶囊内容物的流动性。

例如，选择稀释剂是制备硝苯啶软胶囊剂的关键，以聚乙二醇（PEG）400为辅料，按下述处方压制获得的胶丸质量较好。

处方（每丸用量）：硝苯啶5mg、PEG400 220mg[15]。

难溶于水的药物用油分散溶解，加入表面活性剂或其他吸收促进剂后制成软胶囊，其中的药物是以分子状态分散于油中，在体内油相因表面活性剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度[16]。

国外有加入吐温-80的维生素E商品，国内亦有疏水性抗疟药物芴甲醇加入吐温-80、油酸后制成的胶囊，其疗效较未加吐温者提高3～6.8倍。

但吐温-80等含聚氧乙烯的表面活性剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，故开发使用了更安全的聚甘油酯、蔗糖酯等表面活性剂，制成软胶囊剂以达到高效的目的，例如红霉素硬脂酸酯加入聚甘油酯后其生物利用度较普通红霉素制剂高出1～2倍。

同样维生素E、吲哚美辛、地西泮等的生物利用度也较普通制剂高若干倍。

软胶囊中填充固体药物的混悬液是比较常见的，其中的药物粉末至少过80目筛。

混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂，对于油性基质加入的助悬剂为10%～30%油蜡混合物，其组成是：氢化大豆油1份，黄蜡1份，熔点为33～38oC的短链植物油4份；对于非油性基质，常采用1%～15%PEG6000。

在填充过程中需要不断地搅拌，使充填精确度提高，含量均匀度亦可保持在1%～2%以内。

5、软胶囊滴量软胶囊剂的工艺要求是：最小的体积，含量最多的填充物。

稳定性良好，疗效显著和高生产率。

最小胶丸体积可用混悬固体的吸附技术计算求得，即1g固体壳孢囊的混悬液所需液体机制的点数基质量／固体量＝吸附基数，显然固体的吸附基数越低混合物的密度越高，软胶囊剂的体积就越小。

成人口服的量最大胶丸是20滴量的椭圆剂，16滴量的卵圆形和9滴量的圆形。

其滴量计算公式：填充物含量（毫克）／浓度（毫克／毫升）＝体积（毫升）体积／60＝滴量即：1滴量约0.061毫克。

影响固体药物级制吸附律的因素有：固体颗粒的大小，形状。

五、软胶囊的发展现状目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上现已拥有转模式软胶囊制造机560多台，年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。

美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量居世界之最，其次为德国、英国。

全世界软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70%以上，在发达国家有广阔的市场。

我国软胶囊制剂在70年代前期均采用模压法生产，设备落后，产品质量差。

80年代以来，软胶囊剂生产厂纷纷引进旋转式软胶囊机，生产能力、技术水平、产品品种有了发展和提高，逐步摆脱了落后的手工操作，向机械化自动化方向发展，在我国软胶囊剂的发展史上是一个新的突破和转折。

30年来我国软胶囊制剂发展迅速，70、80年代开发的脉通、月见草油和多烯康胶丸，90年代开发的藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊和环孢菌素软胶囊等均受好评。

1、设备得到更新，据不完全统计，我国现有30多个厂家生产软胶囊剂，拥有旋转式软胶囊机60余台，其中从意大利、英国、日本、加拿大和美国等国家引进约25台，其余则由航天工业部十五所和上海延安制药厂研制，发展之快，令人瞩目。

2、品种产量不断增加目前，我国软胶囊剂，品种已发展到40多个，年产量已达30多亿粒，厂房得到改造，品种增加，产品的色泽、形状新颖，得到国内外消费者的欢迎和信任，逐步向国际水平靠拢，赢得外商的好评，出现了历史上罕见的“软胶囊热”。

3、新材料已经出现软胶囊（Soft Capsule）自1935年问世以来已成为目前临床应用最广泛的药用制剂之一。

许多油状，液状甚至膏状原料药均可加工成软胶囊剂。

世界各国已上市的各类软胶囊制剂多达数百种，其中包括VE软胶囊、月见草软胶囊、多烯康软胶囊、深海鱼油软胶囊等常用的品种和形形色色的保健品制剂软胶囊（如鱼肝油软胶囊、锯叶棕油软胶囊等等）。

软胶囊与硬胶囊一样均使用药用明胶为主要原料。

明胶来自动物屠宰后的副产品（主要是猪、牛、羊骨以及猪皮和牛皮）。

但90年代以来英国发生了震惊世界的疯牛病事件从而波及到明胶市场。

因为欧洲人喜食牛肉，故牛骨与牛皮是欧洲明胶工业的主要原料。

由于公众对疯牛病的普遍担心与恐慌，一些环保组织（如绿色和平组织）开始抵制来自牛副产品的明胶。

与此同时，信奉伊斯兰教的国家要求进口明胶必须是“清真”的（即不能掺杂有猪皮和猪骨提取的明胶）。

但实际上对于明胶生产厂来说，由于从各地收购的动物骨大多混杂堆放在一起，很难彻底分开，故要求生产明胶的原料绝对符合“清真”要求恐怕操作难度较大。

在这种情况下，一些伊斯兰国家也抵制明胶软胶囊制剂的进口。

这就给传统的软胶囊制剂产业造成很大冲击。

寻找非动物来源的明胶替代产品作为软胶囊辅料已成为当务之急。

事情的转机始于1995年。

当时英国Bioprogress工业公司的两位科研人员在开发可溶性的防水尿布与卫生巾新材料过程中意外发现了一种新材料，他们将其命名为“X胶”（英文名“Xgel”）。

这种胶毫无动物组织成分，其加工性能与明胶类似。

X胶无毒、无过敏性，它在水和空气中可自动降解，故符合环保要求。

试验结果表明，利用X胶加工的软胶囊制剂外膜具有高弹性和坚韧性。

更可喜的是，X胶可任意添加藻酸酯、PVA或其它各种成分以便改变软胶囊外膜的物理性能（如加工成水溶性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而这一点恰恰是传统明胶所无法比拟的优点。

换言之，X胶的加工工艺性能要大大优于传统明胶原料。

Bioprogress公司经过3年多的探索与研究终于在去年成功地生产出第一批利用X胶生产的软胶囊制剂——“浴油软胶囊”。

将几颗X胶软胶囊放入浴缸中可在几分钟内溶解完毕。

X 胶生产者的第一步目标是将这种人工胶用于生产洗用品软胶囊。

一旦通过美国FDA新产品评审和欧盟药品委员会的鉴定后，X胶最终将正式进入医药制剂行业，作为软胶囊的主要辅料以取代沿用已有60多年之久的动物明胶。

不言而喻，X胶今后将有无限广阔的商业前景。

据公司负责人介绍，X胶作为药用辅料的潜在用途包括：A.可加工成双层软胶囊（如胃溶、肠溶两种不同性质的双层软胶囊制剂）这种双层（多层）软胶囊在加工胃药、阿司匹林制剂和抗艾滋病药及其它药物的长效缓释制剂方面有广泛的用途。

B.X胶适于加工双层涂膜高氧化产品的软胶囊。

如利用传统明胶加工这类产品时因明胶膜渗氧性过强易使产品氧化而失效。

X胶可适当添加含氮物质阻止氧气进入软胶囊内，故可大大提高高氧化产品软胶囊的贮存期。

X胶的问世被认为是20世纪末药用辅料工业的一大新进展。

它很有可能在不久的将来改变传统医药制剂业的面貌。