胰岛素信号通路和心脏发育摘要心脏的生长、发育、功能和代谢是受细胞外生长因子、细胞因子和配体调节的。
在这篇文章中，将针对胰岛素和胰岛素样生长因子在心脏发育调控中的作用进行讨论。
此外，在心脏发育中胰岛素和胰岛素样生长因子刺激的细胞内信号蛋白的作用也将被讨论。
关键词：胰岛素；胰岛素样生长因子；心脏发育；信号转导；发信号；糖尿病；糖尿病性心肌病；心脏衰竭；肥大1. 简介胰岛素信号转导通路是一个高度保守的途径，它调节细胞生理的几个方面，特别包括细胞生长和葡萄糖的吸收和利用调节。
很显然，通过偶合可用营养成分、基质吸收及蛋白质的合成，胰岛素介导了生物体大小和营养状况之间最紧密的联系。
偶合养分传递给细胞生长的优点是为细胞生长提供有利的物质，仅仅在拥有丰富的环境基质时才能被保证，然而，在底物、效率和小规模经济缺乏的情况下，还会给予帮助。
事实上，这种现象似乎也发生在酵母[1]、果蝇[2]和人类[3]身上。
1.1、胰岛素在偶合心脏发育和营养状况中的作用大量临床观察结果支持了心脏发育与养分状况相联系的假设。
众所周知，体重和心脏重量之间存在一个线性关系，经过初期的证明这是个恒量[4]。
体重的变动确实导致了心脏重量的可预见性的改变。
例如，饥饿[5]，药物减肥[6]，严重改变生活方式饮食[7]，神经性厌食症[8]和减肥手术[9]都将导致左心室质量显着减少。
这一现象在缺乏对心室后负荷影响的情况下存在，在减肥后收缩压或舒张压没有显著的降低而使这种观点被支持。
然而，病态肥胖者体重损失与改善胰岛素的敏感性、血糖控制、低血清胰岛素水平有关。
至少在最近的一项研究中论证了减肥后心脏重量降低直接与血清胰岛素水平显着降低有关[10]。
通过对血清胰岛素水平进行分析，这些临床观察提高了心脏大小与体重和营养状况相联系的可能性，至少具有部分的可能性。
以上临床观察的必然结果是：细胞胰岛素信号的改变与体重的改变有关。
在患有多诺霍综合征或门登霍尔综合征的病人身上已清楚地被证明了。
这两种综合征是是胰岛素受体调节和编码领域中突变的结果，引起了功能上无效的受体(在文章[11-13]中有论证)。
多诺霍患者的症状表现出严重的胎儿宫内发育迟缓和畸形。
登霍尔综合征患者也显示生长不正常，但整体来讲是轻微的畸形。
在胰岛素信号被损伤的条件下，生长和发育是不充分的，这种结果可以在一些患者中被预测，这些患者的胰岛素信号可能被改善了，如在妊娠期糖尿病的情况下。
妊娠糖尿病的特征之一是在子宫内改善母亲的血清胰岛素水平。
事实上，妊娠糖尿病母亲所生的婴儿表现出壬辰时间延长或巨婴或体重偏低的几率增加[14,15]。
因此，子宫内的胰岛素水平升高与婴儿生长发育有关。
总之，这些临床数据支持生长过程中胰岛素信号调节身体大小这一设想。
虽然胰岛素信号配合调节器官和身体的大小是很明显的，但是在营养过剩这种慢性状态中，进化保守现象可能会变成不良反应，如II型糖尿病等方面。
这点在糖尿病性心肌病病例中有注解图例，而且高血压和冠心病心也可以在糖尿病患者身上独立地发生[16,17]。
糖尿病性心肌病与心脏衰竭的频率增加相关，即使调节了年龄、血压、肥胖、高胆固醇血症和冠心病等相关的风险因素。
事实上，左心室肥厚是一个强大的独立的心脏衰竭的危险因素，胰岛素抵抗和高胰岛素血症被认为是导致II型糖尿病患者心肌肥厚的驱动力[18-20]。
因此，糖尿病患者心脏变大是由胰岛素调解的营养和器官发育的不良表现。
1.2 生长激素—胰岛素样生长因子中枢：心脏问题生长激素，就如同他的名字一样，是动物身体和器官大小的关键调节因子。
也许生长激素介导的生长刺激的最重要效应是局部组织的胰岛素样生长因子-1分泌物的激活。
胰岛素样生长因子-1被局部分泌，并以自分泌，旁分泌和内分泌等形式来促进蛋白质的合成。
众所周知，在生物体生长过程中生长激素被分泌出来并刺激蛋白质合成，而在剧烈运动中生长激素也会被分泌[21]。
由于胰岛素样生长因子-1具有参与代谢和促进生长的的功能，在运动后生长激素和胰岛素样生长因子-1可能被激活，这可能是生物体中可能已经被破坏了的或营养枯竭的组织的另一种输送养分和合成底物的方式。
由于生长激素和胰岛素样生长因子-1在心脏发育和代谢中的重要性，生长激素和胰岛素样生长因子-1中枢缺损的患者有着严重的心脏问题。
实验和临床研究提供的证据表明，生长激素和胰岛素样生长因子-1的调节心脏发育[22]。
患有肢端肥大症的大多数患者都具有特殊的心肌病，特点是两心室的相连心肌出现伴有间质纤维化、淋巴单核单核细胞浸润、单核细胞坏死区等的肥厚状况。
如超声心电图所测定的，在用兰瑞肽、奥曲肽、奥曲肽的摩尔等药品堵塞生长激素通路后，肢端肥大症患者左心室肥厚是可逆的[23]。
相反，童年或成年后出现生长激素缺乏症的患者可能既会表现出结构性的心脏异常又会表现出功能性的心脏异常，如心室壁变薄、左心室的最大运动反应受损[22]。
生长激素是由垂体前腺分泌的一种激素，临床上垂体机能低下时不能显著地被分泌。
流行病学数据表明，与健康对照组相比，垂体功能低下的成年人寿命缩短，而且是心血管疾病死亡率两倍以上[24]。
此外，在生长激素缺乏症患者身上做的各种生长激素替代试验也一致证明，左心室射血功能提高，同时左心室的舒张功能、质量和运动能力等方面也有不一致的改善[25–28]。
其他临床条件下（如心脏衰竭），对生长激素和胰岛素样生长因子-1中枢进行控制，也得出了承诺的治疗效果。
在心力衰竭的实验性的啮齿动物模型[29-33]和人体心脏衰竭模型[34,35]中，生长激素/胰岛素样生长因子-1激活后表现出增强心血管功能和延长生命的作用。
上述临床观察支持了生长激素和胰岛素样生长因子-1信号参与了开发和维护心脏结构和功能。
胰岛素和胰岛素样生长因子-1信号缺陷由于肥胖和II型糖尿病而变得日益普遍，所以受损的胰岛素及胰岛素样生长因子-1信号与发病率和死亡率有着显著的关系。
因此，胰岛素及其相关配体调节心脏发育的机制是一个迫切的研究目标。
了解这些机制可能导致分子疗法在治疗与胰岛素和胰岛素样生长因子-1信号相关的疾病中发展。
这种观点将主要在活体模型中进行探讨，从而来解释这种机制。
2. 胰岛素和胰岛素样生长因子家族成员胰岛素和胰岛素样生长因子是分泌的多肽，他们在哺乳动物的血液和细胞外空间中循环并结合到具有内在的酪氨酸激酶活性的细胞表面受体上[36]。
胰岛素和胰岛素样生长因子是古老的因子，因为他们在许多无脊椎动物如昆虫、蠕虫中被发现。
事实上，蠕虫线虫的基因组中有10个胰岛素样肽[37]。
胰岛素相关蛋白质的所有特点是信号肽、B-链、C-肽和A-链。
C-肽的前肽被酶解断裂，A-链和B-链之间由两个二硫键连接，在成熟肽中可以观察到A-链的第三个二硫键。
哺乳动物的成熟肽中有胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子-2、C -肽被保留[37]。
在哺乳动物中，胰岛素是由胰腺中的β细胞分泌的，并表现为内分泌，而胰岛素样生长因子可由全身分泌，特别是在肝脏、骨骼肌和心脏，表现为内分泌和旁分泌。
因此，当血清胰岛素水平是提供信息时，血清胰岛素样生长因子水平不一定需要反映心脏中是否有足够的配体结合受体。
另外，通过大量的的胰岛素样生长因子结合蛋白有效的调控胰岛素样生长因子浓度，这是另一个层次的胰岛素样生长因子信号修饰[38]。
3. 心脏中的胰岛素受体胰岛素受体是一个异四聚体受体，由两个α和两个β亚基组成[39,40]。
在β-α- α-β结构中，这些亚基由二硫键相连。
α亚基位于细胞外，是受体的配体结合亚基，而β亚基含有膜结构域和胞内域。
β亚基的胞内结构域拥有内在的酪氨酸激酶活性，参与了信号转导[40-42]。
胰岛素样生长因子-1受体以β-α-α-β的结构组装，与胰岛素受体相同[43]。
胰岛素受体与胰岛素样生长因子-1受体相比较，β亚单位激酶结构域有80％以上相似[42]。
他们之间最大的区别在于细胞外的α亚基，α亚基控制了该受体的配体结合特异性，使得每个受体在其生理浓度下只能结合其特异的配体[43]。
除了胰岛素和胰岛素样生长因子-1的α-β异四聚体受体，越来越多的文献支持混合胰岛素/胰岛素样生长因子-1混合受体的存在。
混合受体是异源杂交，共价连接胰岛素样生长因子- 1受体和胰岛素受体，α-β半受体以保持与配体连接的跨磷酸化活性[44]。
胰岛素受体和胰岛素样生长因子-1受体混合受体在大多数的哺乳动物的组织中出现，包括心脏[45]。
虽然与胰岛素相比，胰岛素样生长因子- 1被认为与混合型受体有很大的亲和性[46,47]，但是胰岛素和胰岛素样生长因子-1最终都有激活混合受体信号的能力。
虽然混合受体功能的生理意义还没有被完全了解，但是一些研究人员已经观察到棕色的前体脂肪细胞的细胞系。
他们通常是缺乏胰岛素样生长因子-1和胰岛素受体以保证保持磷酸化能力和回应胰岛素和胰岛素样生长因子-1促进增长靶标Akt和MAPK激活的能力[48]。
因此，混合受体在胰岛素样生长因子-1和胰岛素介导的心脏发育中都有重要作用。
然而这一假设还需要进行更加深入的研究，小鼠缺陷性模型的可利用性（这些小鼠的心脏中缺少任意一种类型受体或两中类型受体都缺少）使这成为可接近的并引起大家对假设进行研究。
4. 胰岛素和胰岛素样生长因子-1信号转导胰岛素与其细胞表面受体结合，从而激活一个复杂的信号转导网络，这个网络调节许多细胞功能[49]。
如上所述，胰岛素受体和胰岛素样生长因子-1受体是β-α-α- β异四聚体。
当配体结合到细胞外的α亚基上时，细胞内的级联反应就会开始。
胰岛素β亚基的多个酪氨酸残基自主磷酸化。
激活的胰岛素受体吸附和磷酸化细胞表面的胰岛素受体底物蛋白质。
多个酪氨酸残基磷酸化的胰岛素受体底物为众多的效应器产生Src同源区2结合位点如脂质激酶和磷酸肌醇-3激酶的p85亚基[36,40,49]。
磷酸肌醇-3激酶p85亚基异位结合激活p110催化亚基，使细胞表面磷脂4,5-二磷酸变成磷脂3,4,5-三磷酸肌醇。
磷脂3,4,5-三磷酸肌醇吸附三磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1，最终导致磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1的磷酸化和激活，被激活的磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1随后激活和磷酸化下游区域的胰岛素通道丝氨酸-苏氨酸激酶，包括蛋白激酶B和非典型蛋白激酶C亚型。
除了PI3K依赖胰岛素信号外，其他主要的胰岛素信号涉及酪氨酸磷酸化的胰岛素受体底物-1或转化蛋白结合到了生长因子受体结合蛋白-2的SH2结构域，导致相关鸟苷酸交换因子Sos的激活[36]。
这激活了小GTP酶的Ras，激活Raf 激酶，MAP激酶激酶(MKK1)和细胞外信号调节激酶- 1和-2（ERK1 / 2）。
这种胰岛素信号通路蛋白激酶依赖的分支操作具有调节生理的作用，如调节生物的生长，有丝分裂和分化[49]。